【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物合成，具體為一種頭孢拉定的制備方法。
技術(shù)介紹
1、頭孢拉定，作為第一代半合成頭孢菌素，具有廣泛的抗菌作用和良好的口服吸收性。臨床主要用于頭孢拉定敏感細(xì)菌所引起的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織等感染，如支氣管炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、耳鼻咽喉感染、腸炎及痢疾等。
2、目前頭孢拉定原料藥的生產(chǎn)主要為化學(xué)合成和酶法合成。其中酶法合成是采用青霉素轉(zhuǎn)移酰化酶催化反應(yīng)。如申請?zhí)枮?00480018394.8，專利名稱為一種頭孢拉定的制備方法，公開了采用在酶的作用下，使7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸(簡稱7-adca)與活化形式的d-二氫苯基甘氨酸反應(yīng)得到頭孢拉定，此方法避免了環(huán)境污染，但由于催化酶價格昂貴，而且選擇性很強(qiáng)，且催化效果受氣溫、濕度、ph值等外部因素的影響很大；同時在反應(yīng)中還存在產(chǎn)物、副產(chǎn)物對反應(yīng)的抑制問題，使催化劑的催化性不能達(dá)到最大發(fā)揮。所以，目前酶法合成頭孢拉定并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
3、化學(xué)合成法一般以7-adca經(jīng)四甲基胍(tmg)或dbu(1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)保護(hù)后，與雙氫苯甘氨酸經(jīng)保護(hù)后的中間體雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽經(jīng)特戊酰氯制成的混合酸酐縮合、水解、結(jié)晶而成。申請?zhí)枮?00910169951.0，專利名稱為一種頭孢拉定的合成方法，公開了將雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽碳酰二咪唑在無水溶劑中制備成活性酰胺，再與7-adca反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行水解和結(jié)晶，制得頭孢拉定。但制備活性雙氫苯甘氨酸時，所用的保護(hù)劑隨反應(yīng)液進(jìn)入水解液，影響了頭孢拉定的晶型及產(chǎn)品的穩(wěn)定性。p>
4、盡管化學(xué)合成法和酶法合成在頭孢拉定的生產(chǎn)中發(fā)揮了重要作用，但是，化學(xué)合成法均存在大量保護(hù)劑和溶劑的使用，增加了原料及回收成本，產(chǎn)生的三廢需進(jìn)一步處理才能排放，所用的保護(hù)劑會隨反應(yīng)液進(jìn)入水層，影響產(chǎn)品的晶型和穩(wěn)定性。酶法合成雖然是一條綠色合成綠線，但酶對溫度、ph等因素比較敏感，容易失活，對反應(yīng)條件、生產(chǎn)設(shè)備及操作條件要求苛刻。因此，化學(xué)合成法和酶法合成仍然需要改進(jìn)。
5、多肽是α-氨基酸通過酰胺鍵連接在一起形成的化合物，隨著基因工程的不斷深入研究，在分子水平上對生理學(xué)、病理生理學(xué)有了全面的認(rèn)識，由此開啟了多肽藥物的合成，現(xiàn)已有大量多肽藥物在臨床上使用，多肽藥物的合成與應(yīng)用在近幾十年得到了飛速發(fā)展，許多科研人員富有創(chuàng)造性的工作使大量構(gòu)建肽鍵的技術(shù)不斷出現(xiàn)，豐富了酰胺鍵的合成方法，為上述頭孢拉定的合成提供了新的思路。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、(一)解決的技術(shù)問題
2、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)提供了一種頭孢拉定的制備方法，提供一種新型雙氫苯甘氨酸衍生物4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮(nca)與7-adca直接進(jìn)行酰化反應(yīng)，解決了上述
技術(shù)介紹
中提出的問題。
3、(二)技術(shù)方案
4、為實現(xiàn)以上目的，本專利技術(shù)通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
5、根據(jù)本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種頭孢拉定的制備方法，向含有7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(式iii)的水溶液中加入堿調(diào)節(jié)ph至4～10；再加入4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮(式ii)進(jìn)行酰化反應(yīng)，后處理，得到所述頭孢拉定(式i)。
6、本專利技術(shù)中頭孢拉定的反應(yīng)過程如下所示：
7、
8、其中，式ii反應(yīng)式對應(yīng)的4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮為α-氨基酸-n-羧基內(nèi)酸酐，又稱lueuchs’s酸酐，是hermann?lueuchs在蒸餾純化n-乙氧羰基-氨基酸酰氯過程得到的產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)在活化氨基酸羧基的同時又實現(xiàn)了氨基的保護(hù)，與胺類物質(zhì)酰胺化反應(yīng)，副產(chǎn)物只有co2，節(jié)省生產(chǎn)時間，降低生產(chǎn)成本。
9、本專利技術(shù)選擇nca與7-adca進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)溶劑為水，反應(yīng)過程無污染。通過調(diào)節(jié)ph實現(xiàn)對酰化反應(yīng)過程的控制，若ph過高會導(dǎo)致生成的頭孢拉定分解，ph過低則會使7-adca在水溶液中析出，降低在水溶液中的濃度，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。
10、進(jìn)一步優(yōu)選的，向含有7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(式iii)的水溶液中加入堿調(diào)節(jié)ph至6～8。
11、優(yōu)選的，所述4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮與7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的摩爾比為1:1～2。
12、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮與7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的摩爾比為1:1.1～1.3。
13、由于溫度過高會使nca發(fā)生水解，溫度過低會使反應(yīng)體系結(jié)晶，進(jìn)而影響頭孢拉定的生成效率。
14、優(yōu)選的，所述酰化反應(yīng)的溫度為-10～30℃，所述酰化反應(yīng)的時間為0.5～4h，。
15、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述酰化反應(yīng)的溫度為0～15℃，所述酰化反應(yīng)的時間為1.5～2.5h。
16、優(yōu)選的，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉中的至少一種。本申請采用無機(jī)堿對含有7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的水溶液中進(jìn)行調(diào)節(jié)，可更好的保證7-adca結(jié)構(gòu)中的氨基游離，提升與nca進(jìn)行酰化反應(yīng)的效率，進(jìn)而提升頭孢拉定的生產(chǎn)效率。
17、優(yōu)選的，所述后處理包括以下步驟：
18、a、將經(jīng)過酰化反應(yīng)后的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行一次過濾，獲取濾液；
19、b、調(diào)節(jié)所述濾液的ph值至4.5～5.0后加入β-萘酚進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)，二次過濾，獲取濾餅；
20、c、調(diào)節(jié)所述濾餅的ph值至1.0，通過二氯甲烷萃取，獲取水層；
21、d、調(diào)節(jié)所述水層的ph至4.5～5.0，結(jié)晶，真空干燥，得到所述頭孢拉定。
22、優(yōu)選的，步驟b中，所述絡(luò)合反應(yīng)的溫度為0～25℃，所述絡(luò)合反應(yīng)的時間為2～5h。
23、優(yōu)選的，步驟c中，采用二氯甲烷萃取的次數(shù)為2～5次。
24、(三)有益效果
25、本專利技術(shù)提供了一種頭孢拉定的制備方法。具備以下有益效果：
26、(1)本方案提供的一種頭孢拉定的制備方法，反應(yīng)過程采用水作為溶劑，反應(yīng)原料易得，可避免大連保護(hù)劑、有機(jī)溶劑的使用及回收，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。
27、(2)本方案提供的一種頭孢拉丁的制備方法，反應(yīng)條件溫和，無需深冷或高溫條件，在0℃至室溫下即可完成反應(yīng)。
28、(3)本方案提供的一種頭孢拉丁的制備方法，反應(yīng)過程只有co2氣體產(chǎn)生，過量的7-adca過濾后回收可重復(fù)利用，復(fù)合綠色合成要求。
29、(4)本方案提供的一種頭孢拉定的制備方法，工藝簡單，易于操作。
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1.一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：向含有7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的水溶液中加入堿調(diào)節(jié)pH至4～10；再加入4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮進(jìn)行酰化反應(yīng)，后處理，得到所述頭孢拉定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮與7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的摩爾比為1:1～2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮與7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的摩爾比為1:1.1～1.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：向含有7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的水溶液中加入堿調(diào)節(jié)pH至6～8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述酰化反應(yīng)的溫度為-10～30℃，所述酰化反應(yīng)的時間為0.5～4h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述酰化反應(yīng)的溫度為0～15℃，所述酰化反應(yīng)的時間為1.5～2.5h。p>
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述后處理包括以下步驟：
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：步驟a中，所述絡(luò)合反應(yīng)的溫度為0～25℃，所述絡(luò)合反應(yīng)的時間為2～5h。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于，其特征在于：步驟c中，采用二氯甲烷萃取的次數(shù)為2～5次。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：向含有7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的水溶液中加入堿調(diào)節(jié)ph至4～10；再加入4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮進(jìn)行酰化反應(yīng)，后處理，得到所述頭孢拉定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮與7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的摩爾比為1:1～2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：所述4-(環(huán)己烯-1,4-二烯)噁唑烷-2,5-二酮與7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的摩爾比為1:1.1～1.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法，其特征在于：向含有7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸的水溶液中加入堿調(diào)節(jié)ph至6～8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢拉定的制備方法...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉正文，胡宇超，胡邦鐘，呂良偉，王瑞峰，
申請(專利權(quán))人：浙江浙邦制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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