【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥領域，具體涉及一種類固醇-陽離子脂質化合物及其在生物活性物質遞送中的應用。
技術介紹
1、核酸藥物主要指具有遺傳特性和藥理活性的含核苷酸或脫氧核苷酸結構的化合物，可用于腫瘤、組織再生、創面愈合、肺纖維化、炎性疾病、微生物感染等治療，核酸藥物在注射進入人體后，需要高效安全的藥物遞送系統將其遞送到病變部位，該藥物遞送系統需要存留足夠時間以準確靶向到病變部位，同時避免損傷正常細胞。
2、目前，藥物遞送系統可分為病毒載體和非病毒載體。病毒載體由于其免疫原性、致瘤性、和有限的載藥量，使其在核酸藥物中的應用較少；非病毒載體，如聚合物類(polymer)、脂質類(liposome或lnp)，可以將核酸藥物與特定的配體結合使其能夠靶向特定的細胞，在目前的核酸藥物中應用較多。lnp是目前核酸藥物研究應用較多的遞送系統之一，lnp遞送系統能夠安全有效地遞送核酸。具有核酸包封率高，能夠有效轉染細胞，組織穿透性強，細胞毒性和免疫原性低等優勢，與其他藥物遞送系統相比，具有巨大的優勢。因此，lnp遞送系統具有廣闊的開發和應用前景。
3、現有技術中，lnp遞送系統往往是由可電離脂質(陽離子脂質)、類固醇、中性脂質、聚乙二醇脂質、核酸藥物等成分制成。例如：專利文獻au2020325221a1公開了一種靶細胞傳遞lnps的組合物，包括(i)可電離脂質；(ii)甾醇或其他結構脂質；(iii)非陽離子輔助脂質或磷脂；(iv)peg脂質和(v)封裝在lnp中的藥劑(例如核酸分子)，這四組分以特定的配比增強靶細胞的遞送效率；
技術實現思路
1、第一方面，本專利技術提供一種類固醇-陽離子脂質化合物，其具有式(i)所示的結構：
2、
3、其中，所述r1選自-or4、-nr4r5、-nr4c(＝o)r5、-c(＝o)or5、-oc(＝o)r5、-oc(＝o)or5、-cn、含氮雜環基團或胍基；
4、所述r4、r5各自獨立地選自h、c1-9烷基、c2-9烯基、c2-9炔基、c3-8環烷基、c3-8環烯基或c3-8環炔基；
5、所述g1選自化學鍵(-)、c1-9亞烷基、c2-9亞烯基、c3-9亞炔基、c3-8環亞烷基或c3-8環亞烯基；
6、r1-g1-連續碳原子數不超過10個，例如所述r1-g1-連續碳原子可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
7、g2、g3各自獨立地選自化學鍵(-)、c1-12亞烷基、c2-12亞烯基、c2-12亞炔基、c3-12環亞烷基、c3-12環亞烯基、c3-12的環亞炔基或c6-12的亞芳基；
8、l1、l2各自獨立地選自化學鍵(-)、-o-、-s-、-o(c＝o)o-、-(c＝o)nra-、-nra(c＝o)-、-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-s-s-、-s(o)x-、-os(o)xo-、-c(＝o)s-、-sc(＝o)-、-nrac(＝o)nrb-、-oc(＝o)nra-、-nrac(＝o)o-、-oc(＝o)s-、-sc(＝o)o-、-p(o)(ora)o-、-op(o)(ora)o-或c1-12亞烷基中一種或多種的組合；
9、其中，x選自0、1或2；
10、其中，ra、rb各自獨立地選自h、c1-12烷基、c2-12烯基或c2-12炔烴；
11、所述r2選自天然存在或非天然存在的類固醇；
12、所述r3獨立的選自天然存在或非天然存在的類固醇、c6-24烷基、c6-24烯基、c6-24炔烴或c6-24烷氧基。
13、進一步的，所述r1選自-or4、-nr4r5、吡唑基、咪唑基、哌嗪基、烷基哌嗪、哌啶基、烷基哌啶、胍基、吡咯基或吡咯烷基；所述r4、r5各自獨立地選自h、c1-9烷基、c2-9烯基、-c2-9炔基、c3-8環烷基或c3-8環烯基。
14、所述g1為化學鍵(-)、c1-9亞烷基、c2-9亞烯基、c3-8環亞烷基或c3-8環亞烯基；
15、優選地，所述g1為c1-6亞烷基或c2-6亞烯基；
16、所述r1-g1-連續碳原子數不超過10個；具體地，所述r1-g1-連續碳原子數可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
17、所述g2、g3各自獨立地選自化學鍵(-)、-c1-12亞烷基、-c2-12亞烯基或-c2-12亞炔基；
18、所述l1、l2各自獨立地選自-o(c＝o)-、-(c＝o)o-、-s-s-、-o(c＝o)o-、-nrac(＝o)o-、-(c＝o)nra-、-nra(c＝o)-、-c(＝o)s-、-sc(＝o)-、-oc(＝o)nra-或c1-12亞烷基中一種或多種的組合；
19、其中，ra為h、c1-12的烷基、c2-12烯基或c2-12炔烴；
20、進一步的，所述r1選自-o本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式(I)所示化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1選自-OR4、-NR4R5、吡唑基、咪唑基、哌嗪基、烷基哌嗪、哌啶基、烷基哌啶、胍基、吡咯基或吡咯烷基；所述R4、R5各自獨立地選自H、C1-9烷基、C2-9烯基、C2-9炔基、C3-8環烷基或C3-8環烯基；
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1選自-OR4、-NR4R5、咪唑基、哌嗪基或胍基；
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2為甾醇；
5.根據權利要求1～4中任一項所述的化合物，其特征在于，所述R3選自：
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自：
7.一種脂質納米顆粒，其特征在于，包括根據權利要求1～6中任一項所述的化合物。
8.根據權利要求7所述的脂質納米顆粒，其特征在于，還包括聚乙二醇脂質和至少一種輔助脂質；其中所述輔助脂質選自中性脂質、兩性離子脂質或陰離子脂質。
9.根據權利要求8所述的脂質納米顆粒，其特征在于，所述聚乙二醇脂質選自2
10.根據權利要求8所述的脂質納米顆粒，其特征在于，所述權利要求1～6中任一項所述的化合物：輔助脂質：聚乙二醇脂質的摩爾比為20～80：20～80：0.5～20；優選地，所述權利要求1～6中任一項所述的化合物：輔助脂質：聚乙二醇脂質的摩爾比為30～80：30～80：0.5～20。
11.根據權利要求7所述的脂質納米顆粒，其特征在于，其具有15nm～300nm的直徑。
12.根據權利要求1-6所述的化合物和/或權利要求7-11所述的脂質納米顆粒在制備生物活性物質遞送系統中的用途。
13.根據權利要求12所述的用途，其特征在于，所述生物活性物質為DNA或RNA，其中所述RNA選自反義RNA、saRNA、mRNA、lncRNA、miRNA、siRNA、piRNA、gRNA、tsRNA、circRNA和自復制mRNA；
14.根據權利要求7-11中任一項所述的脂質納米顆粒，其特征在于，還包含生物活性物質。
15.根據權利要求14所述的脂質納米顆粒，其特征在于，所述生物活性物質為DNA或RNA，其中所述RNA優選地選自反義RNA、saRNA、mRNA、lncRNA、miRNA、siRNA、piRNA、gRNA、tsRNA、circRNA和自復制mRNA。
16.根據權利要求14或15所述的脂質納米顆粒，其特征在于，所述脂質納米顆粒的氮磷比為(1～15):1。
17.一種藥物，其特征在于，所述藥物包含根據權利要求14-16中任一項所述的脂質納米顆粒，以及藥學上可接受的輔料。
18.根據權利要求17所述的藥物，其特征在于，所述藥物為液體制劑、凍干粉劑。
19.根據權利要求17所述的藥物，其特征在于，所述藥物為口服制劑、肌肉注射制劑、皮下注射制劑、靜脈注射制劑、霧化吸入制劑和/或干粉吸入制劑。
...【技術特征摘要】
1.式(i)所示化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述r1選自-or4、-nr4r5、吡唑基、咪唑基、哌嗪基、烷基哌嗪、哌啶基、烷基哌啶、胍基、吡咯基或吡咯烷基；所述r4、r5各自獨立地選自h、c1-9烷基、c2-9烯基、c2-9炔基、c3-8環烷基或c3-8環烯基；
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述r1選自-or4、-nr4r5、咪唑基、哌嗪基或胍基；
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述r2為甾醇；
5.根據權利要求1～4中任一項所述的化合物，其特征在于，所述r3選自：
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自：
7.一種脂質納米顆粒，其特征在于，包括根據權利要求1～6中任一項所述的化合物。
8.根據權利要求7所述的脂質納米顆粒，其特征在于，還包括聚乙二醇脂質和至少一種輔助脂質；其中所述輔助脂質選自中性脂質、兩性離子脂質或陰離子脂質。
9.根據權利要求8所述的脂質納米顆粒，其特征在于，所述聚乙二醇脂質選自2-[(聚乙二醇)-2000]-n,n-二十四烷基乙酰胺(alc-0159)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油甲氧基聚乙二醇(peg-dmg)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-[氨基(聚乙二醇)](peg-dspe)、peg-二甾醇基甘油(peg-dsg)、peg-二棕櫚油基、peg-二油基、peg-二硬脂基、peg-二酰基甘油酰胺(peg-dag)、peg-二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺(peg-dppe)或peg-1,2-二肉豆蔻酰基氧基丙基-3-胺(peg-c-dma)；
10.根據權利要求8所述的脂質納米顆粒，其特征在于，所...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王正華，郝婧，王浩猛，閆勝勇，嚴志紅，熊艷麗，代守一，劉健，郭軍，邱東旭，王慶彬，朱濤，趙宣，宇學峰，
申請(專利權)人：康希諾上海生物研發有限公司，
類型：發明
國別省市：
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