【技術實現步驟摘要】
技術介紹
0、專利技術背景
1、流行病學研究已表明，西方飲食是現代肥胖癥流行病的主要原因之一。與豐富的軟飲料和加工食品的使用相關的果糖吸收的增加被提出為該流行病的一個主要促成因素。到1967年高果糖玉米甜味劑開始在食品工業中獲得廣泛使用。雖然葡萄糖和果糖每個分子具有相同的熱值，但這兩種糖不同地代謝并且利用不同的glut轉運蛋白。果糖幾乎完全在肝中代謝，并且與葡萄糖代謝途徑不同，果糖代謝途徑不受產物的反饋抑制調控(科海坦z(khaitan?z)等人，(2013)營養和代謝雜志(j.nutr.metab.)，文章id?682673，1-12)。雖然己糖激酶和磷酸果糖激酶(pfk)調控從葡萄糖、果糖激酶或己酮糖激酶(khk)產生甘油醛-3-p(其負責肝中果糖磷酸化為果糖-1-磷酸)，但不通過增加果糖-1-磷酸的濃度下調。因此，進入細胞的所有果糖被快速磷酸化(西里洛p.(cirillo?p.)等人，(2009)美國腎臟病學會雜志(j.am.soc.nephrol.)20:545-553)。持續利用atp來將果糖磷酸化為果糖-1-磷酸導致細胞內磷酸耗竭、atp耗竭、amp脫氨酶的活化、以及尿酸的形成(科海坦z.等人，(2013)營養和代謝雜志2013，文章id?682673，1-12)。尿酸增加進一步刺激khk的上調(拉納斯帕m.a.(lanaspa?m.a.)等人，(2012)公共科學圖書館·綜合(plos?one)7(10):1-11)，并且導致內皮細胞和脂肪細胞功能障礙。果糖-1-磷酸通過醛縮酶b的作用隨后轉化為甘油醛
2、通過khk磷酸化果糖以及脂肪生成的隨后活化導致(例如)脂肪肝、高甘油三酯血癥、血脂異常、以及胰島素抵抗。腎近端小管上皮細胞的促炎性變化也已顯示是由khk活性誘導的(西里洛p.等人，(2009)美國腎臟病學會雜志20:545-553)。通過khk磷酸化果糖與以下疾病、病癥和/或病狀相關，諸如肝病(例如，脂肪肝、脂肪性肝炎)、血脂異常(例如，高血脂癥、高ldl膽固醇、低hdl膽固醇、高甘油三酯血癥、餐后高甘油三酯血癥)、血糖控制病癥(例如，胰島素抵抗、糖尿病)、心血管疾病(例如，高血壓、內皮細胞功能障礙)、腎病(例如，急性腎病癥、腎小管功能障礙、近端小管的促炎性變化)、代謝綜合征、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、肥胖癥、高尿酸血癥、痛風、進食障礙、以及過度糖渴求。因此，本領域中需要用于治療與khk活性相關的疾病、病癥和/或病狀的組合物和方法。
技術實現思路
0、專利技術概述
1、本專利技術提供包含靶向己酮糖激酶(khk)的rnai試劑(例如雙鏈rnai試劑)的組合物。本專利技術還提供使用本專利技術的組合物用于抑制khk表達和/或用于治療患有將受益于抑制或降低khk基因的表達的病癥的受試者的方法，該病癥例如是khk相關疾病，諸如肝病(例如，脂肪肝、脂肪性肝炎)、血脂異常(例如，高血脂癥、高ldl膽固醇、低hdl膽固醇、高甘油三酯血癥、餐后高甘油三酯血癥)、血糖控制病癥(例如，胰島素抵抗、糖尿病)、心血管疾病(例如，高血壓、內皮細胞功能障礙)、腎病(例如，急性腎病癥、腎小管功能障礙、近端小管的促炎性變化)、代謝綜合征、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、肥胖癥、高尿酸血癥、痛風、進食障礙、以及過度糖渴求。
2、因此，在一方面，本專利技術提供一種用于抑制己酮糖激酶(khk)的表達的雙鏈rnai試劑，該雙鏈rnai試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，其中該有義鏈包含與seq?id?no:1、seq?id?no:3或seq?id?no:5的核苷酸序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，并且該反義鏈包含與seq?id?no:2、seq?id?no:4或seq?id?no:6的核苷酸序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
3、另一方面，本專利技術提供一種用于抑制己酮糖激酶(khk)的表達的雙鏈rnai試劑，該雙鏈rnai試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，該反義鏈包含一個互補區，該互補區包含與表3、表4、以及表5中的任一個中列出的任一個反義序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
4、在一個實施例中，這些有義鏈和反義鏈包含選自下組的序列，該組由以下各項組成：ad-63851、ad-63820、ad-63853、ad-63839、ad-63854、ad-63855和ad-63886、以及表3、表4、表8、表11、表12、表14和表15中的任一個中披露的任一個序列。
5、在一個實施例中，該雙鏈rnai試劑包含至少一個修飾的核苷酸。
6、在一個實施例中，該至少一個修飾的核苷酸選自下組，該組由以下各項組成：2'-o-甲基修飾的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基團的核苷酸、脫氧-核苷酸、3’-末端脫氧-胸腺嘧啶(dt)核苷酸、2'-o-甲基修飾的核苷酸、2'-氟代修飾的核苷酸、2'-脫氧-修飾的核苷酸、與膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸、2'-脫氧-2'-氟代修飾的核苷酸、鎖核苷酸、解鎖核苷酸(unlocked?nucleotide)、構象限制的核苷酸、限制性乙基核苷酸、脫堿基核苷酸、2’-氨基-修飾的核苷酸、2’-o-烯丙基-修飾的核苷酸、2’-c-烷基-修飾的核苷酸、2’-羥基-修飾的核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾的核苷酸、2’-o-烷基-修飾的核苷酸、嗎啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含核苷酸的非天然堿基、四氫吡喃修飾的核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾的核苷酸、環己烯基修飾的核苷酸、包含硫代磷酸酯基團的核苷酸、包含甲基膦酸酯基團的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物的核苷酸。
7、在另一個實施例中，該至少一個修飾的核苷酸選自下組，該組由以下各項組成：2'-o-甲基修飾的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基團的核苷酸、以及與膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸。
8、在另一方面，本專利技術提供用于抑制己酮糖激酶(khk)的表達的雙鏈rnai試劑，該雙鏈rnai試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，其中該有義鏈包含與seq?idno:1、seq?id?no:3或seq?id?no:5的核苷酸序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，并且該反義鏈包含與seq?id?no:2、seq?id?no:4或seq?id?no:6的核苷酸序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，其中該有義鏈的基本上所有的核苷酸和該反義鏈的基本上所有的核苷酸是修飾的核苷酸，并且其中該有義鏈被共軛到附接在3'-末端處的一個配體上。
9、在一個實施例中，該有義鏈的所有核苷酸和該反義鏈的所有核苷酸均是修飾的核苷酸。
10、在另一個本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種用于抑制己酮糖激酶(KHK)的表達的雙鏈RNAi試劑，其中所述雙鏈RNAi試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，其中所述有義鏈包含與SEQ?ID?NO:1、SEQID?NO:3或SEQ?ID?NO:5的核苷酸序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，并且所述反義鏈包含與SEQ?ID?NO:2、SEQ?ID?NO:4或SEQ?ID?NO:6的核苷酸序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
2.一種用于抑制己酮糖激酶(KHK)的表達的雙鏈RNAi試劑，其中所述雙鏈RNAi試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，該反義鏈包含一個互補區，該互補區包含與表3、表4、表5、表6、以及表7中的任一個中列出的任一個反義序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
3.如權利要求2所述的dsRNA，其中該有義鏈和該反義鏈包含選自下組的序列，該組由以下各項組成：AD-63851、AD-63820、AD-63853、AD-63839、AD-63854、AD-63855和AD-63886、以及表3、表4、表5、表6、以及表7中
4.如權利要求1-3中任一項所述的雙鏈RNAi試劑，其中所述雙鏈RNAi試劑包含至少一個修飾的核苷酸。
5.如權利要求4所述的dsRNA，其中所述修飾的核苷酸選自下組，該組由以下各項組成：2'-O-甲基修飾的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基團的核苷酸、脫氧-核苷酸、3’-末端脫氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾的核苷酸、2'-氟代修飾的核苷酸、2'-脫氧-修飾的核苷酸、與膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸、2'-脫氧-2'-氟代修飾的核苷酸、鎖核苷酸、解鎖核苷酸、構象限制的核苷酸、限制性乙基核苷酸、脫堿基核苷酸、2’-氨基-修飾的核苷酸、2’-O-烯丙基-修飾的核苷酸、2’-C-烷基-修飾的核苷酸、2’-羥基-修飾的核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾的核苷酸、2’-O-烷基-修飾的核苷酸、嗎啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含核苷酸的非天然堿基、四氫吡喃修飾的核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾的核苷酸、環己烯基修飾的核苷酸、包含硫代磷酸酯基團的核苷酸、包含甲基膦酸酯基團的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物的核苷酸。
6.如權利要求5所述的dsRNA，其中所述經修飾的核苷酸中的至少一個選自下組，該組由以下各項組成：2'-O-甲基修飾的核苷酸、包括5'-硫代磷酸基團的核苷酸、和與膽甾烯基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸。
7.一種用于抑制己酮糖激酶(KHK)的表達的雙鏈RNAi試劑，其中所述雙鏈RNAi試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，其中所述有義鏈包含與SEQ?ID?NO:1、SEQID?NO:3或SEQ?ID?NO:5的核苷酸序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，并且所述反義鏈包含與SEQ?ID?NO:2、SEQ?ID?NO:4或SEQ?ID?NO:6的核苷酸序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，
8.如權利要求7所述的雙鏈RNAi試劑，其中所述有義鏈的所有這些核苷酸和所述反義鏈的所有這些核苷酸均是修飾的核苷酸。
9.如權利要求7所述的雙鏈RNAi試劑，其中所述有義鏈和所述反義鏈包含一個互補區，該互補區包含與表3、表4、以及表5中的任一個中列出的反義序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
10.如權利要求7-9中任一項所述的雙鏈RNAi試劑，其中所述修飾的核苷酸選自下組，該組由以下各項組成：2'-O-甲基修飾的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基團的核苷酸、脫氧-核苷酸、3’-末端脫氧-胸腺嘧啶(dT)核苷酸、2'-O-甲基修飾的核苷酸、2'-氟代修飾的核苷酸、2'-脫氧-修飾的核苷酸、與膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸、2'-脫氧-2'-氟代修飾的核苷酸、鎖核苷酸、解鎖核苷酸、構象限制的核苷酸、限制性乙基核苷酸、脫堿基核苷酸、2’-氨基-修飾的核苷酸、2’-O-烯丙基-修飾的核苷酸、2’-C-烷基-修飾的核苷酸、2’-羥基-修飾的核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾的核苷酸、2’-O-烷基-修飾的核苷酸、嗎啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含核苷酸的非天然堿基、四氫吡喃修飾的核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾的核苷酸、環己烯基修飾的核苷酸、包含硫代磷酸酯基團的核苷酸、包含甲基膦酸酯基團的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物的核苷酸。
11.如權利要求1、2和7中任一項所述的雙鏈RNAi試劑，其...
【技術特征摘要】
1.一種用于抑制己酮糖激酶(khk)的表達的雙鏈rnai試劑，其中所述雙鏈rnai試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，其中所述有義鏈包含與seq?id?no:1、seqid?no:3或seq?id?no:5的核苷酸序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，并且所述反義鏈包含與seq?id?no:2、seq?id?no:4或seq?id?no:6的核苷酸序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
2.一種用于抑制己酮糖激酶(khk)的表達的雙鏈rnai試劑，其中所述雙鏈rnai試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，該反義鏈包含一個互補區，該互補區包含與表3、表4、表5、表6、以及表7中的任一個中列出的任一個反義序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
3.如權利要求2所述的dsrna，其中該有義鏈和該反義鏈包含選自下組的序列，該組由以下各項組成：ad-63851、ad-63820、ad-63853、ad-63839、ad-63854、ad-63855和ad-63886、以及表3、表4、表5、表6、以及表7中的任一個中披露的任一個序列。
4.如權利要求1-3中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中所述雙鏈rnai試劑包含至少一個修飾的核苷酸。
5.如權利要求4所述的dsrna，其中所述修飾的核苷酸選自下組，該組由以下各項組成：2'-o-甲基修飾的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基團的核苷酸、脫氧-核苷酸、3’-末端脫氧-胸腺嘧啶(dt)核苷酸、2'-o-甲基修飾的核苷酸、2'-氟代修飾的核苷酸、2'-脫氧-修飾的核苷酸、與膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸、2'-脫氧-2'-氟代修飾的核苷酸、鎖核苷酸、解鎖核苷酸、構象限制的核苷酸、限制性乙基核苷酸、脫堿基核苷酸、2’-氨基-修飾的核苷酸、2’-o-烯丙基-修飾的核苷酸、2’-c-烷基-修飾的核苷酸、2’-羥基-修飾的核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾的核苷酸、2’-o-烷基-修飾的核苷酸、嗎啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含核苷酸的非天然堿基、四氫吡喃修飾的核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾的核苷酸、環己烯基修飾的核苷酸、包含硫代磷酸酯基團的核苷酸、包含甲基膦酸酯基團的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物的核苷酸。
6.如權利要求5所述的dsrna，其中所述經修飾的核苷酸中的至少一個選自下組，該組由以下各項組成：2'-o-甲基修飾的核苷酸、包括5'-硫代磷酸基團的核苷酸、和與膽甾烯基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸。
7.一種用于抑制己酮糖激酶(khk)的表達的雙鏈rnai試劑，其中所述雙鏈rnai試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，其中所述有義鏈包含與seq?id?no:1、seqid?no:3或seq?id?no:5的核苷酸序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，并且所述反義鏈包含與seq?id?no:2、seq?id?no:4或seq?id?no:6的核苷酸序列相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸，
8.如權利要求7所述的雙鏈rnai試劑，其中所述有義鏈的所有這些核苷酸和所述反義鏈的所有這些核苷酸均是修飾的核苷酸。
9.如權利要求7所述的雙鏈rnai試劑，其中所述有義鏈和所述反義鏈包含一個互補區，該互補區包含與表3、表4、以及表5中的任一個中列出的反義序列中的任一個相差不多于3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。
10.如權利要求7-9中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中所述修飾的核苷酸選自下組，該組由以下各項組成：2'-o-甲基修飾的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基團的核苷酸、脫氧-核苷酸、3’-末端脫氧-胸腺嘧啶(dt)核苷酸、2'-o-甲基修飾的核苷酸、2'-氟代修飾的核苷酸、2'-脫氧-修飾的核苷酸、與膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸酰胺基團連接的末端核苷酸、2'-脫氧-2'-氟代修飾的核苷酸、鎖核苷酸、解鎖核苷酸、構象限制的核苷酸、限制性乙基核苷酸、脫堿基核苷酸、2’-氨基-修飾的核苷酸、2’-o-烯丙基-修飾的核苷酸、2’-c-烷基-修飾的核苷酸、2’-羥基-修飾的核苷酸、2’-甲氧基乙基修飾的核苷酸、2’-o-烷基-修飾的核苷酸、嗎啉代核苷酸、氨基磷酸酯、包含核苷酸的非天然堿基、四氫吡喃修飾的核苷酸、1,5-失水己糖醇修飾的核苷酸、環己烯基修飾的核苷酸、包含硫代磷酸酯基團的核苷酸、包含甲基膦酸酯基團的核苷酸、包含5’-磷酸酯的核苷酸、以及包含5’-磷酸酯模擬物的核苷酸。
11.如權利要求1、2和7中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中至少一個鏈包含具有至少1個核苷酸的一個3'突出端。
12.如權利要求1、2和7中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中至少一個鏈包含具有至少2個核苷酸的一個3'突出端。
13.如權利要求1或2所述的雙鏈rnai試劑，進一步包含一個配體。
14.一種藥用組合物，包含如權利要求1或2所述的雙鏈rnai試劑和一種脂質配制品。
15.如權利要求14所述的藥用組合物，其中該脂質配制品包含一種脂質納米顆粒(lnp)。
16.如權利要求15所述的藥用組合物，其中該脂質納米顆粒(lnp)包含一種mc3脂質。
17.一種包含修飾的反義多核苷酸試劑的組合物，其中所述試劑能夠抑制細胞中己酮糖激酶(khk)的表達，并且包含與選自下組的一個有義序列互補的一個序列，該組具有在表3、表4、表5、表6、以及表7中的任一個中列出的序列，其中該多核苷酸的長度是約14個至約30個核苷酸。
18.一種能夠抑制細胞中己酮糖激酶(khk)的表達的雙鏈rnai試劑，其中所述雙鏈rnai試劑包含形成一個雙鏈區的一條有義鏈和一條反義鏈，其中所述反義鏈包含與編碼khk的一種mrna的一部分互補的一個區，其中每條鏈的長度是約14個至約30個核苷酸，其中所述雙鏈rnai試劑由化學式(iii)表示：
19.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中i是0；j是0；i是1；j是1；i和j兩者均是0；或i和j兩者均是1。
20.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中k是0；l是0；k是1；l是1；k和l兩者均是0；或k和l兩者均是1。
21.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中xxx與x'x'x'互補，yyy與y'y'y'互補，并且zzz與z'z'z'互補。
22.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中該yyy基序出現在該有義鏈的裂解位點處或附近。
23.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中該y'y'y'基序出現在該反義鏈的從5'-端起的11、12以及13位置處。
24.如權利要求23所述的雙鏈rnai試劑，其中該y'是2'-o-甲基。
25.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中化學式(iii)由化學式(iiia)表示：
26.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中化學式(iii)由化學式(iiib)表示：
27.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中化學式(iii)由化學式(iiic)表示：
28.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中化學式(iii)由化學式(iiid)表示：
29.如權利要求1、2、7、以及18中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中該雙鏈區的長度是15-30個核苷酸對。
30.如權利要求29所述的雙鏈rnai試劑，其中該雙鏈區的長度是17-23個核苷酸對。
31.如權利要求29所述的雙鏈rnai試劑，其中該雙鏈區的長度是17-25個核苷酸對。
32.如權利要求29所述的雙鏈rnai試劑，其中該雙鏈區的長度是23-27個核苷酸對。
33.如權利要求29所述的雙鏈rnai試劑，其中該雙鏈區的長度是19-21個核苷酸對。
34.如權利要求29所述的雙鏈rnai試劑，其中該雙鏈區的長度是19-23個核苷酸對。
35.如權利要求29所述的雙鏈rnai試劑，其中該雙鏈區的長度是21-23個核苷酸對。
36.如權利要求1、2、7、以及18中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中每個鏈具有15-30個核苷酸。
37.如權利要求1、2、7、以及18中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中每個鏈具有19-30個核苷酸。
38.如權利要求18所述的雙鏈rnai試劑，其中在這些核苷酸上的這些修飾選自下組，該組由以下各項組成：lna、crn、cet、una、hna、cena、2′-甲氧基乙基、2′-o-烷基、2′-o-烯丙基、2′-c-烯丙基、2′-氟代、2′-脫氧、2’-羥基、以及其組合。
39.如權利要求38所述的雙鏈rnai試劑，其中在這些核苷酸上的這些修飾是2′-o-甲基或2′-氟代修飾。
40.如權利要求7、13和18中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中該配體是通過一個二價或三價支鏈連接子附接的一種或多種galnac衍生物。
41.如權利要求7、13和18中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中該配體是
42.如權利要求7、13和18中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中該配體被附接到該有義鏈的該3′端上。
43.如權利要求42所述的雙鏈rnai試劑，其中該rnai試劑被共軛到如在以下示意圖中所示的該配體上
44.如權利要求1、2、7、以及18中任一項所述的雙鏈rnai試劑，其中所述rnai試劑進一步包含至少一個硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯。
45.如權利要求44所述的雙鏈rnai試劑，其中該硫代磷酸酯或甲基膦酸酯核苷酸間鍵聯是在一條鏈的3'-末端處。
46.如權利要求45所述的雙鏈rnai試劑，其中所述鏈是該反義鏈。
47.如權利要求45所述的雙鏈rnai試劑，其中所述鏈是該有...
【專利技術屬性】
技術研發人員：K·菲茨杰拉德，B·貝騰考特，G·辛克爾，J·威洛比，
申請(專利權)人：阿爾尼拉姆醫藥品有限公司，
類型：發明
國別省市：
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