【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、癌癥是目前全世界的主要死亡原因之一，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類生命健康、制約社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一大類疾病。盡管在抗腫瘤靶向藥物治療方向展開了廣泛深入的研究，但是許多種類的癌癥仍然存在預(yù)后差且無法治愈的現(xiàn)象。因此開發(fā)新型抗腫瘤藥物勢(shì)在必行。amp激活的蛋白激酶(ampk)是細(xì)胞代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在糖尿病、癌癥和血管疾病中起重要作用。靶向ampk的治療已廣泛應(yīng)用于多種代謝紊亂的治療，包括糖尿病。由于ampk已被證實(shí)在某些情況下具有腫瘤抑制作用，因此幾種可觸發(fā)ampk激活的小分子已在臨床前模型中進(jìn)行了癌癥靶向測(cè)試。例如，經(jīng)臨床驗(yàn)證的糖尿病藥物卡格列凈可激活ampk并抑制前列腺和肺癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖、存活和致瘤性。小分子ampk激活劑mt63-78可抑制脂肪生成、mtorc1通路和前列腺癌細(xì)胞的致瘤潛力。
2、本申請(qǐng)合成了一類具有全新結(jié)構(gòu)式的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物。通過一些生物學(xué)技術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)該類化合物在極低劑量能夠顯著抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤等細(xì)胞的增殖，并能有效激活ampk蛋白磷酸化，因此，對(duì)此類化合物進(jìn)一步開發(fā)，將在腫瘤治療的應(yīng)用方面具有重要的意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
2、基于上述目的，本專利
3、一種1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物，結(jié)構(gòu)式如通式i所示：
4、
5、其中，r1選自
6、
7、即，上述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物具體為如下結(jié)構(gòu)的化合物：
8、
9、
10、
11、上述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物與乙酸、二氫葉酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一種形成的生物學(xué)可接受的鹽。
12、上述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，合成路線如下所示：
13、
14、具體合成步驟如下：
15、(1)將化合物1、化合物2、hbtu和diea溶于dmf中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)完全后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和食鹽水洗，有機(jī)相旋干，并用乙酸乙酯打漿，過濾，固體干燥得到化合物3；
16、(2)將化合物3、化合物4、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺溶于dmf中，70～90℃攪拌反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和食鹽水洗，有機(jī)相旋干，并用乙酸乙酯打漿，過濾，固體干燥得到目標(biāo)化合物。
17、進(jìn)一步地，步驟(1)中，化合物1、化合物2、hbtu和diea的摩爾比為1:1:(1～1.5):3；步驟(2)中，化合物3、化合物4、pd(pph3)2cl2、cui和三乙胺摩爾比為1:(1～1.5):(0.01～0.02):(0.01～0.03):5。
18、上述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺類化合物及其生物學(xué)可接受的鹽在制備ampk蛋白激活劑中的應(yīng)用。
19、上述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物及其生物學(xué)可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
20、優(yōu)選地，所述的抗腫瘤藥物是指治療乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大b細(xì)胞淋巴瘤等的藥物。
21、具體的說，本專利技術(shù)合成了一類具有全新結(jié)構(gòu)的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物rd24m001、rd24m002、rd24m003、rd24m004、rd24m005、rd24m006、rd24m007、rd24m008、rd24m009、rd24m010、rd24m011、rd24m012、rd24m013、rd24m014、rd24m015、rd24m016、rd24m017、rd24m018、rd24m019、rd24m020、rd24m021、rd24m022、rd24m023、rd24m024、rd24m025、rd24m026、rd24m027等。通過cck-8法檢測(cè)此類化合物對(duì)多種癌細(xì)胞的增殖抑制作用；并能有效激活ampk蛋白磷酸化。
22、結(jié)果表明，本專利技術(shù)的化合物rd24m001、rd24m002、rd24m003、rd24m004、rd24m005、rd24m006、rd24m007、rd24m008、rd24m009、rd24m010、rd24m011、rd24m012、rd24m013、rd24m014、rd24m015、rd24m016、rd24m017、rd24m018、rd24m019、rd24m020、rd24m021、rd24m022、rd24m023、rd24m024、rd24m025、rd24m026、rd24m027，可以有效抑制乳腺癌、肝癌、胰腺癌和胃癌等細(xì)胞的增殖，并能有效激活ampk蛋白磷酸化。
23、總之，本專利技術(shù)提供了一種新的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物以及它的衍生物在腫瘤治療上的用途和潛在分子機(jī)制。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如通式I所示：
2.權(quán)利要求1所述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰衍生物與乙酸、二氫葉酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一種形成的生物學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1所述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，合成路線如下所示：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，化合物1、化合物2、HBTU和DIEA的摩爾比為1:1:(1～1.5):3；步驟(2)中，化合物3、化合物4、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙胺摩爾比為1:(1～1.5):(0.01～0.02):(0.01～0.03):5。
5.權(quán)利要求1或2所述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物及其生物學(xué)可接受的鹽在制備AMPK蛋白激活劑中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1或2所述的1-甲基-6-炔基吲哚
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如通式i所示：
2.權(quán)利要求1所述的1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰衍生物與乙酸、二氫葉酸、苯甲酸、檸檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、鹽酸、蘋果酸、磷酸、亞硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗壞血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一種形成的生物學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1所述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，合成路線如下所示：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述1-甲基-6-炔基吲哚-2-甲酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，化合物1、化合物2、...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐學(xué)軍，楊玉坡，徐紅運(yùn)，裴夢(mèng)富，段超群，夏俊凱，李岑，劉亞青，楊爭(zhēng)艷，徐春萍，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：河南省銳達(dá)醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
還沒有人留言評(píng)論。發(fā)表了對(duì)其他瀏覽者有用的留言會(huì)獲得科技券。