【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及與硫酸化糖胺聚糖(以下稱sgag)特異性結合的抗體，以及含有該抗體的抗體藥物偶聯物(adc)。
技術介紹
1、糖胺聚糖是具有氨基糖和糖醛酸或半乳糖的二糖重復單元的長鏈多糖，根據組成糖的種類、硫酸化度和硫酸化位點、組成糖的結合方式等可以分成多類。具有代表性的糖胺聚糖已知有硫酸乙酰肝素和肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質素、透明質酸，在鏈長和硫酸化度方面確認到了多樣性。糖胺聚糖作為與核心蛋白結合的蛋白多糖而存在于細胞表面，作為生長因子等的受體而起到重要作用。
2、已知細胞表面的糖胺聚糖的組成糖、硫酸化度、鏈長在腫瘤組織和正常組織中有著較大不同，有多份報告稱糖胺聚糖可以作為腫瘤的治療靶標(非專利文獻1～3)。研究表明，將與富含硫酸軟骨素的腫瘤特異性硫酸化糖胺聚糖結合的瘧疾來源的var2csa和具有細胞毒性的化合物結合而成的藥物復合物，在體內模型中顯示出了抗腫瘤效果(非專利文獻3)。這表明了硫酸化糖胺聚糖作為治療靶標的有效性，但是，有關腫瘤特異性糖鏈結構和靶向的理解尚不充分。
3、將具有細胞毒性的藥物和與能夠在細胞表面表達并在細胞中內化的抗原結合的抗體結合而成的抗體藥物偶聯物(antibody-drug?conjugate，adc)，由于能夠將藥物選擇性地遞送到目標表達細胞，因此可以期待其選擇性地使癌細胞死亡(參考非專利文獻4、5)。彌漫型胃癌(diffuse-type?gastric?carcinoma，dgc)的腫瘤浸潤b細胞的組庫分析、生物信息學分析表明，硫酸化糖胺聚糖是腫瘤特異性b細胞抗
4、現有技術文獻
5、專利文獻
6、專利文獻1：wo2018/235855
7、非專利文獻
8、非專利文獻1：int?j?mol?sci.(2020)21(17)，5983.
9、非專利文獻2：biomolecules.(2021)11(3)，395.
10、非專利文獻3：cancer?cell.(2015)28(4)，500-514.
11、非專利文獻4：bioconjugate?chem.(2010)21，5-13.
12、非專利文獻5：current?opinion?in?chemical?biology(2010)14，529-537.
13、非專利文獻6：cell?rep.(2017)20(5)，1073-1087.
技術實現思路
1、專利技術所要解決的問題
2、本專利技術所要解決的問題在于提供體現ph依賴性的與硫酸化糖胺聚糖(sgag)特異性結合的抗體。本專利技術所要解決的問題還在于提供含有該抗體的抗體藥物偶聯物(adc)作為有效的抗腫瘤劑。
3、用于解決問題的技術方案
4、本專利技術提供與sgag?ph依賴性地特異性結合的抗體，以及含有該抗體的抗體藥物偶聯物(adc)。
5、因此，本專利技術具有以下特征。
6、[1]一種抗體，其與硫酸化糖胺聚糖特異性結合，所述抗體為選自由以下(1)～(3)組成的組中的至少一種抗體：
7、(1)含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:1所示的氨基酸序列組成的cdr1、由seq?id?no:2所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seq?id?no:3所示的氨基酸序列組成的cdr3的重鏈；包含由seq?id?no:4所示的氨基酸序列組成的cdr1、由lgs所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seq?id?no:6所示的氨基酸序列組成的cdr3的輕鏈；
8、(2)含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:7所示的氨基酸序列組成的cdr1、由seq?id?no:8所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seq?id?no:9所示的氨基酸序列組成的cdr3的重鏈；包含由seq?id?no:10所示的氨基酸序列組成的cdr1、由aas所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seq?id?no:12所示的氨基酸序列組成的cdr3的輕鏈；以及，
9、(3)含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:13所示的氨基酸序列組成的cdr1、由seq?id?no:14所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seq?id?no:15所示的氨基酸序列組成的cdr3的重鏈；包含由seq?id?no:16所示的氨基酸序列組成的cdr1、由was所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seq?id?no:18所示的氨基酸序列組成的cdr3的輕鏈。
10、[2]根據[1]所述的抗體，其為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
11、(1)含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:20所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈，或者包含與seq?id?no:20所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具有與硫酸化糖胺聚糖的結合活性的可變區的重鏈；包含由seq?id?no:22所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈，或者包含與seq?id?no:22所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具有與硫酸化糖胺聚糖的結合活性的可變區的輕鏈；
12、(2)含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:24所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈，或者包含與seq?id?no:24所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具有與硫酸化糖胺聚糖的結合活性的可變區的重鏈；包含由seq?id?no:26所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈，或者包含與seq?id?no:26所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具有與硫酸化糖胺聚糖的結合活性的可變區的輕鏈；
13、(3)含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:28所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈，或者包含與seq?id?no:28所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具有與硫酸化糖胺聚糖的結合活性的可變區的重鏈；包含由seq?id?no:30所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈，或者包含與seq?id?no:30所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具有與硫酸化糖胺聚糖的結合活性的可變區的輕鏈；以及，
14、(4)含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:32所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈，或者包含與seq?id?no:32所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具有與硫酸化糖胺聚糖的結合活性的可變區的重鏈；包含由seq?id?no:34所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈，或者包含與seq?id?no:34所示的氨基酸序列具有至少90％序列一致性且具本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種抗體，其與硫酸化糖胺聚糖特異性結合，所述抗體為選自由以下(1)～(3)組成的組中的至少一種抗體：
2.根據權利要求1所述的抗體，其為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
3.根據權利要求1或2所述的抗體，其為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
4.根據權利要求1～3中任一項所述的抗體，所述抗體為人抗體。
5.根據權利要求1～4中任一項所述的抗體，所述抗體的亞類為IgG1抗體。
6.根據權利要求1～5中任一項所述的抗體，其特征在于，所述抗體在酸性pH區域以高的親和力進行結合。
7.一種抗體藥物偶聯物(ADC)，其由下述通式1表示：
8.根據權利要求7所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
9.根據權利要求7或8所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
10.根據權利要求7～9中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為含有
11.根據權利要求7～10中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由SEQ?ID?NO:20所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈；包含由SEQID?NO:22所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈。
12.根據權利要求7～11中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：由SEQ?ID?NO:36所示的氨基酸序列組成的重鏈；由SEQ?ID?NO:38所示的氨基酸序列組成的輕鏈。
13.根據權利要求7～10中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由SEQ?ID?NO:32所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈；包含由SEQID?NO:34所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈。
14.根據權利要求7～10中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：由SEQ?ID?NO:48所示的氨基酸序列組成的重鏈；由SEQ?ID?NO:50所示的氨基酸序列組成的輕鏈。
15.根據權利要求7～14中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為IgG1抗體。
16.根據權利要求7～15中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為人抗體。
17.根據權利要求7～16中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為在酸性pH區域中以高于中性pH區域的親和力進行結合的抗體。
18.根據權利要求7～17中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，L為6-馬來酰亞胺己酰基-纈氨酸-瓜氨酸-p-氨基芐氧羰基(MC-Val-Cit-PAB)、6-馬來酰亞胺己酰基-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(MC-GGFG)、4-(N-馬來酰亞胺甲基)環己烷-1-羧酸-N-琥珀酰亞胺酯(SMCC)、4-(2-吡啶基二硫代)丁酸-N-羥基琥珀酰亞胺酯(SPDB)或MC-CL2。
19.根據權利要求7～18中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，D為MMAE、MMAF、DM1、DM4、Dx8951、Dxd或SN-38。
20.根據權利要求7～19中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，L-D為SMCC-DM1、SPDB-DM4、MC-Val-Cit-PAB-MMAE、MC-Val-Cit-PAB-MMAF、MC-GGFG-Dx8591或MC-CL2-SN-38。
21.根據權利要求7～10或15～20中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由SEQ?ID?NO:20所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈；包含由SEQ?ID?NO:22所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈，L-D為MC-Val-Cit-PAB-MMAE。
22.根據權利要求7～10或15～20中任一項所述的抗體藥物偶聯物(ADC)，其中，Ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：由SEQ?ID?NO:36所示的氨基酸序列組成的重鏈；由SEQ?I...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種抗體，其與硫酸化糖胺聚糖特異性結合，所述抗體為選自由以下(1)～(3)組成的組中的至少一種抗體：
2.根據權利要求1所述的抗體，其為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
3.根據權利要求1或2所述的抗體，其為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
4.根據權利要求1～3中任一項所述的抗體，所述抗體為人抗體。
5.根據權利要求1～4中任一項所述的抗體，所述抗體的亞類為igg1抗體。
6.根據權利要求1～5中任一項所述的抗體，其特征在于，所述抗體在酸性ph區域以高的親和力進行結合。
7.一種抗體藥物偶聯物(adc)，其由下述通式1表示：
8.根據權利要求7所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
9.根據權利要求7或8所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為選自由以下(1)～(4)組成的組中的至少一種抗體：
10.根據權利要求7～9中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:1所示的氨基酸序列組成的cdr1、由seq?id?no:2所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seq?id?no:3所示的氨基酸序列組成的cdr3的重鏈；包含由seq?id?no:4所示的氨基酸序列組成的cdr1、由lgs所示的氨基酸序列組成的cdr2、由seqid?no:6所示的氨基酸序列組成的cdr3的輕鏈。
11.根據權利要求7～10中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:20所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈；包含由seqid?no:22所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈。
12.根據權利要求7～11中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：由seq?id?no:36所示的氨基酸序列組成的重鏈；由seq?id?no:38所示的氨基酸序列組成的輕鏈。
13.根據權利要求7～10中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：包含由seq?id?no:32所示的氨基酸序列組成的可變區的重鏈；包含由seqid?no:34所示的氨基酸序列組成的可變區的輕鏈。
14.根據權利要求7～10中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為含有以下重鏈和輕鏈的抗體：由seq?id?no:48所示的氨基酸序列組成的重鏈；由seq?id?no:50所示的氨基酸序列組成的輕鏈。
15.根據權利要求7～14中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為igg1抗體。
16.根據權利要求7～15中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，其中，ab為人抗體。
17.根據權利要求7～16中任一項所述的抗體藥物偶聯物(adc)，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：石川俊平，加藤洋人，古谷弦太，千賀匠悟，
申請(專利權)人：國立大學法人東京大學，
類型：發明
國別省市：
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