【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥化工領域，具體涉及一種具有大粒度、高流動性的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物及其制備方法。
技術介紹
1、多晶型現象是指固體物質以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學性質的固體狀態的現象。在藥物研究領域，多晶型包括了有機溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。不同晶型具有不同的顏色、熔點、反應性、化學穩定性、流動性、機械穩定性等，這些物理化學性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成為藥物研發過程中的重要研究內容。溶劑化具有改變藥物化學性能的作用，可將藥物轉變為溶劑化物。藥物溶劑化物現象已經廣泛存在于在藥物開發過程，溶劑化物能夠促進吸收，有效提高藥物的生物利用度，與此同時，也可將藥物的穩定性提高，流動性增大，在一定程度上提高了藥物的存儲效果。
2、大豆苷元(daidzein)，別名為大豆素、4',7-二羥基-異磺酮、大豆黃酮、4,7-二羥基異黃酮、4',7-二羥基異黃酮；cas號：486-66-8；分子式：c15h10o4，其化學結構式如下：
3、
4、大豆苷元屬于植物雌激素中的異黃酮類，是最常攝入和廣泛研究的異黃酮之一，在葛根、大豆、水果、堅果和大豆制品中廣泛存在。此前，大豆苷元的抗癌潛力已在多種癌癥類型中得到報道。在白血病中，大豆苷元可以通過降低膜聯蛋白a1水平誘導白血病k562和jurkat細胞周期停滯、凋亡和吞噬。在人卵巢癌中，20μm的黃豆苷元作用24h即可使卵巢癌skov-3細胞死亡率達到50％，并通過paf/me
5、大豆苷元原料使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射以2θ表示的衍射角在6.628±0.20°、8.169±0.20°、10.060±0.20°、12.620±0.20°、13.489±0.20°、15.220±0.20°、15.570±0.20°、16.690±0.20°、18.730±0.20°、21.921±0.20°、24.300±0.20°、25.030±0.20°、26.230±0.20°、27.001±0.20°、27.820±0.20°、28.500±0.20°、29.530±0.20°、30.980±0.20°、31.929±0.20°、32.830±0.20°有特征峰，其dsc曲線在約335～338℃范圍內有一個熔融峰，晶型粒度小，水溶性差。
6、大豆苷元在空間上為平板結構，分子堆砌緊密，且7，4'位存在著二個酚羥基，易形成分子間氫鍵，分子間作用力較大，致使其水溶性較差。由于大豆苷元水溶性差，脂溶性差，滲透性差，存在很強的首過效應，導致口服吸收生物利用度很低，這些因素限制了大豆苷元在臨床上的廣泛使用。
7、在醫藥領域中，固體原料藥、添加劑、藥用賦形劑以及散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射用無菌粉體等都屬于醫藥粉體的范疇。醫藥粉體的流動性是固體制劑制備過程中必須考慮的重要因素，它不僅影響正常的生產過程，而且影響制劑產品的質量。自由流動性好的粉體可以順利地從供料斗流出到壓片設備，有利于保持均一的片重和藥物含量。粉體流動性不好，高速壓片情況下則容易導致裂片、疊片等現象。再以固體中藥制劑的生產為例，粉體流動性差的物料，各成分往往很難混和均勻和填充而影響藥物的準確含量，在片劑、膠囊劑等的成型或填充時，造成裝量差異；流動性差的粉粒往往表面粗糙或易黏結成塊導致藥物不易分散，不便患者服用；在制劑的貯藏和運輸過程中，流動性差的物料制成的制劑容易受環境溫度、環境濕度、機械力等因素的影響而降低藥物的穩定性和有效性。
8、截止目前為止，關于大豆苷元多晶型方面的研究較少，cn107739358a公開了大豆苷元無水晶型ⅱ，其在在粒度、穩定性以及流動性等方面存在不足，然而有關大豆苷元粒度、穩定性以及流動性等方面的研究幾乎沒有，對此本專利技術對大豆苷元采用溶劑化的形式改善其物理化學性質。
技術實現思路
1、根據現有技術的問題，本專利技術提出了一種新的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物。制備得到的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物晶體粒度大，晶形規整，穩定性強，流動性好，適用于新藥開發和工業化生產。這也將為其他難溶性中藥活性成分開發提供思路。同時大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物在90℃～130℃、0.08mpa～0.1mpa條件下干燥，得到不含溶劑的大豆苷元化合物，可以保持原有大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物的棒狀晶體形貌和晶體粒度大等優勢。
2、本專利技術首次針對大豆苷元制備出具有大粒度，高流動性的大豆苷元，同時大豆苷元溶劑化物也是首次提出，之前沒有關于大豆苷元溶劑化物的相關報道，這也為醫藥生產提供了新思路，為擴大大豆苷元各個領域的應用奠定了基礎，也為其他具有以上問題的藥物進一步開發提供了實際參考價值。本專利技術還提供一種新的、工藝簡單、制備方法多樣、重現性好、穩定性高、流動性高、粒度大的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物制備方法，適于新藥開發和工業化生產。
3、本專利技術的技術方案如下：
4、一種具有大粒度、高流動性的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，所述晶型使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射以2θ表示的衍射角在7.700±0.20°、13.540±0.20°、15.270±0.20°、16.360±0.20°、17.840±0.20°、20.550±0.20°、22.040±0.20°、23.049±0.20°、23.670±0.20°、25.200±0.20°、25.800±0.20°、26.951±0.20°、27.830±0.20°、28.440±0.20°、30.340±0.20°、31.769±0.20°、32.620±0.20°、33.982±0.20°處具有特征峰。
5、所述的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物為單斜晶系，空間群為p21/n，晶胞參數為a＝90.00°；β＝92.468(2)°；γ＝90°，晶胞體積為晶胞內最小不對稱單元數z＝4，在其最小不對稱單元中含有1個大豆苷元分子和1個n,n-二甲基乙酰胺分子。
6、所述的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物中，大豆苷元和n,n-二甲基乙酰胺分子的摩爾比為1：1，分子式為c19h19no5，在加熱至130℃之前會有23.8％±0.5％的失重。
7、所述的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物的差示掃描量熱分析dsc圖譜在119.7±5℃有吸熱峰，在337.8±5℃有特征熔融峰。
8、所述的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種具有大粒度、高流動性的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射以2θ表示的衍射角在7.700±0.20°、13.540±0.20°、15.270±0.20°、16.360±0.20°、17.840±0.20°、20.550±0.20°、22.040±0.20°、23.049±0.20°、23.670±0.20°、25.200±0.20°、25.800±0.20°、26.951±0.20°、27.830±0.20°、28.440±0.20°、30.340±0.20°、31.769±0.20°、32.620±0.20°、33.982±0.20°處具有特征峰。
2.如權利要求1所述的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物為單斜晶系，空間群為P21/n，晶胞參數為a＝90.00°；β＝92.468(2)°；γ＝90°，晶胞體積為晶胞內最小不對稱單元數Z＝4，在其最小不對稱單元中含有1個大豆苷元分子和1個N,N-二甲基乙酰胺分子。
3.如權利要求1所
4.如權利要求1所述的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物的差示掃描量熱分析DSC圖譜在119.7±5℃有吸熱峰，在337.8±5℃有特征熔融峰。
5.如權利要求1所述的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物的紅外圖譜在紅外圖譜在3550、3475、3412、3238、2829、1822、1589、1529、1483、1408、1363、1323、1303、1203、1110、1056、1028、968、904、860、808、621、559、410cm-1處具有特征峰。
6.如權利要求1所述的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物的制備方法，其特征在于，采用冷卻結晶制備，將大豆苷元原料加入到N,N-二甲基乙酰胺中并加熱至50～55℃形成澄清溶液，溶劑N,N-二甲基乙酰胺與大豆苷元原料的質量比為4.1～5.3:1，將上述澄清溶液以0.2～1℃/min的速率降溫至5～15℃并維持1～2小時，冷卻結晶結束后，過濾干燥即得大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物。
7.如權利要求1所述的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物的制備方法，其特征在于，采用恒溫懸浮結晶制備，將大豆苷元加入到N,N-二甲基乙酰胺中，大豆苷元采用一次性或者多次分批加入，大豆苷元與溶劑N,N-二甲基乙酰胺的質量比為3.5～6.9:1，恒溫懸浮結晶溫度為25℃～55℃，攪拌0.5～1h，生成白色固體，過濾干燥即得大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物。
8.采用權利要求1的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物制備大豆苷元無溶劑化合物。
9.如權利要求8的大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物制備大豆苷元無溶劑化合物的方法，其特征是，大豆苷元N,N-二甲基乙酰胺溶劑化物在90℃～130℃、0.08MPa～0.1MPa條件下干燥，得到棒狀晶體形貌和晶體粒度大的大豆苷元無溶劑化合物。
...【技術特征摘要】
1.一種具有大粒度、高流動性的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，所述晶型使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射以2θ表示的衍射角在7.700±0.20°、13.540±0.20°、15.270±0.20°、16.360±0.20°、17.840±0.20°、20.550±0.20°、22.040±0.20°、23.049±0.20°、23.670±0.20°、25.200±0.20°、25.800±0.20°、26.951±0.20°、27.830±0.20°、28.440±0.20°、30.340±0.20°、31.769±0.20°、32.620±0.20°、33.982±0.20°處具有特征峰。
2.如權利要求1所述的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物為單斜晶系，空間群為p21/n，晶胞參數為a＝90.00°；β＝92.468(2)°；γ＝90°，晶胞體積為晶胞內最小不對稱單元數z＝4，在其最小不對稱單元中含有1個大豆苷元分子和1個n,n-二甲基乙酰胺分子。
3.如權利要求1所述的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物中，大豆苷元和n,n-二甲基乙酰胺分子的摩爾比為1：1，分子式為c19h19no5，在加熱至130℃之前會有23.8％±0.5％的失重。
4.如權利要求1所述的大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物，其特征在于，大豆苷元n,n-二甲基乙酰胺溶劑化物的差示掃描量熱分析dsc圖譜在119.7±5℃有吸熱峰，在337.8±5℃有特征熔融峰。
5.如權利要求1所述的大豆苷元...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳巍，侯鑫雨，侯寶紅，潘紫琦，楊惠文，謝闖，周麗娜，鮑穎，張美景，
申請(專利權)人：天津大學，
類型：發明
國別省市：
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