【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及一種制備純化的聚乙二醇衍生物的方法。
技術介紹
1、當使用諸如激素、細胞因子和酶的生物相關物質的藥物被施用到普通活體中時，其會通過腎臟的腎小球過濾和肝臟或脾臟的巨噬細胞攝取而迅速從生物體中排出。因此，該藥物在血液中的半衰期較短，并且可能無法獲得足夠的藥理作用。為了解決這個問題，已經開發了藥物，在該藥物中，生物相關物質被諸如聚乙二醇或白蛋白的水溶性聚合物進行化學修飾。通過增加化學修飾的生物相關物質的分子量并形成水合層，能夠延長其在血液中的半衰期。
2、聚乙二醇是用于改善生物相關物質性能的最常用的修飾劑，并且目前，市場上有幾種聚乙二醇修飾的藥物，并且其在世界各地的醫療環境中使用。
3、從藥物性能和安全性的角度，用作藥物原料或藥物添加劑的聚乙二醇衍生物需要雜質少且均一性高。聚乙二醇衍生物中含有的雜質能夠分為高分子量化合物和低分子量化合物，并且在這兩種雜質之間，低分子量化合物雜質來源于衍生化聚乙二醇末端時使用的低分子量化合物。源自低分子量化合物的雜質通常具有反應性官能團，在化學修飾生物相關物質時會引起意外的副反應，導致藥物中產生雜質，并且因此，期望雜質含量低。由于要求每個生產批次內的藥物質量保持一致，因此用作藥物原料或藥物添加劑的聚乙二醇衍生物也要求每個生產批次內的雜質含量保持一致。
4、通常，當從諸如聚乙二醇的兩親性高分子量化合物中去除作為雜質的低分子量化合物時，能夠使用非專利文獻1所示的利用分子量和物理化學性質差異的諸如透析、超濾、離子交換色譜、萃取和再沉淀的純化方法。
6、接下來，例示萃取作為利用在水與有機溶劑中的溶解度差異的分離方法。在萃取中，必要條件是目標物質與雜質在水或有機溶劑中的溶解度明顯不同。兩親性聚乙二醇具有極其獨特的性質，即在兩相系統中，通過使用適當的條件，聚乙二醇能夠在萃取期間選擇性地分布到有機層或水層的任一者中。因此，當雜質是水溶性化合物時，能夠通過將聚乙二醇分配到有機層中并將雜質分配到水層中來進行純化。當雜質是疏水化合物時，能夠通過將聚乙二醇分配到水層中并將雜質分配到有機層中來進行純化。然而，取決于聚乙二醇衍生物，用于修飾藥物的反應性官能團可能會水解，導致質量下降，并且因此適用的聚乙二醇衍生物是有限的。
7、與萃取相似，再沉淀是一種利用溶劑中目標物質與雜質之間的溶解度差異的分離方法，并且是一種通過僅降低目標物質在溶液中的溶解度，使目標物質沉淀，并隨后從含有雜質的溶液分離沉淀物來去除雜質的方法。存在幾種再沉淀技術，諸如冷卻溶液以降低目標物質的溶解度的方法以及添加不良溶劑以降低目標物的溶解度的方法，并且通常，通過多次重復再沉淀，能夠獲得藥物原料或藥物添加劑所需的雜質含量低的高純度聚乙二醇衍生物。這是因為聚乙二醇具有其聚合物鏈彼此纏結并抱入雜質和溶劑以沉淀的性質，并且難以將沉淀物與含有雜質的溶液完全分離，并且因此，有必要通過多次重復再沉淀來逐漸降低系統中的雜質濃度。專利文獻1描述了通過向溶解在加熱的乙酸乙酯中的聚乙二醇衍生物中加入作為不良溶劑的己烷來進行再沉淀。
8、再漿洗滌也是一種利用溶劑中高分子量化合物與雜質之間的溶解度差異的分離方法。再漿洗滌是使用僅溶解雜質而不溶解目標物質的溶劑的洗滌處理，并且能夠通過在該再漿洗滌后分離含有目標物質和雜質的溶液來去除雜質。
9、現有技術文件
10、非專利文獻
11、非專利文獻1：harris,j.m.poly(ethylene?glycol)chemistry；plenum?press:new?york,1992
12、非專利文獻2：green's?protective?groups?in?organic?synthesis?fifthedition,peter?g.m.wuts
13、非專利文獻3：gross,hans；bilk,l.tetrahedron(1968),24(24),6935-9
14、專利文獻
15、專利文獻1：jp2004-197077a
技術實現思路
1、本專利技術要解決的問題
2、由于有機溶劑在再沉淀中既用作良溶劑又用作不良溶劑，因此即使對于具有對水敏感的反應性官能團的聚乙二醇衍生物，水解的風險也較低，并且能夠去除疏水化合物。通過多次重復再沉淀，能夠獲得藥物原料或藥物添加劑所需的雜質含量低的高純度和高質量的聚乙二醇衍生物，并且因此再沉淀能夠用作從聚乙二醇衍生物中去除雜質和純化聚乙二醇衍生物的方法。
3、然而，通過再沉淀重復純化聚乙二醇衍生物可能會導致質量下降。這是因為當將聚乙二醇衍生物的沉淀物溶解在良溶劑中時需要加熱，并且重復的加熱和溶解步驟增加了熱史，這導致由于聚乙二醇鏈的氧化分解引起的多分散性增大。再沉淀次數的增加也會導致生產步驟的數量的增加，即生產時間的延長，并且因此導致生產效率降低。
4、因此，雖然聚乙二醇衍生物是醫療應用的重要材料，但聚乙二醇衍生物尚未通過簡單的工業制備方法獲得。
5、本專利技術的目的是提供一種工業上可行的純化聚乙二醇的方法，該方法能夠高效、高純度和質量均一地提供聚乙二醇衍生物，并且能夠防止由于熱史增加而導致的多分散性增大。
6、解決問題的方法
7、即，本專利技術如下所示。
8、(1)一種制備聚乙二醇衍生物的方法，所述方法包括：
9、(a)制備粗聚乙二醇衍生物的步驟，所述粗聚乙二醇衍生物包含聚乙二醇衍生物和雜質，所述聚乙二醇衍生物在其末端具有選自由能夠與生物相關物質反應的官能團、用作所述官能團的前體的官能團以及所述官能團的保護基團所組成的組中的至少一種；
10、(b)將所述粗聚乙二醇衍生物與包含有機溶劑a和有機溶劑b的混合有機溶劑混合以形成漿料，對所述漿料進行再漿洗滌，并隨后從所述混合有機溶劑中回收所述聚乙二醇衍生物的步驟；以及
11、(c)將所述步驟(b)中獲得的聚乙二醇衍生物溶解在良溶劑中，并隨后從所述良溶劑中回收所述聚乙二醇衍生物的步驟，其中
12、所述有機溶劑a選自由二甲苯、甲苯、苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亞砜(dmso)、氯仿、二氯甲烷以及它們的組合所組成的組，
13、所述有機溶劑b選自由戊烷、己烷、庚烷、二乙醚、甲基叔丁基醚(mtbe)以及它們的組合所組成的組，并且
14、假設有機溶劑a與有機溶劑a的質量和有機溶劑b的質量的總值的質量比(有機溶劑a的質量/(有機溶劑a的質量+有機溶劑b的質量))為y，并且再漿洗滌期間的溫度為t(℃)，則y和t滿足以下關系。
15、0.5本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種制備聚乙二醇衍生物的方法，所述方法包括：
2.根據權利要求1所述的制備聚乙二醇衍生物的方法，其中，
3.根據權利要求1或2所述的制備聚乙二醇衍生物的方法，其中，
4.根據權利要求1至3中任一項所述的制備聚乙二醇衍生物的方法，其中，
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種制備聚乙二醇衍生物的方法，所述方法包括：
2.根據權利要求1所述的制備聚乙二醇衍生物的方法，其中，
3.根...
【專利技術屬性】
技術研發人員：高橋侑一，吉岡宏樹，佐藤敦，平居翠，
申請(專利權)人：日油株式會社，
類型：發明
國別省市：
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