【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及精細化工，尤其涉及一種谷胱甘肽及其衍生物的制備方法及其應用。
技術介紹
1、多肽也簡稱為肽，肽（peptide）是α-氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，在生物體內是蛋白質水解的中間產物，是生命活動的直接執行者，活性多肽具有蛋白質的全部或者部分功能和特性，最主要的是可以通過化學合成的方式批量生產。自上世紀90年代固相合成法生產肽至今，多肽工業化進程迅速，多肽在藥物、保健品和化妝品等行業的應用日漸廣泛。
2、谷胱甘肽（l-glutathione），化學名為：n-（n-l-γ-?lutamyll-cysteinyl)）glycine，即?n-（n-l-γ-谷氨酰-l-半胱氨酰）甘氨酸，分為氧化型與還原型：還原型谷胱甘肽為主要活性狀態（約占95%），它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸構成的三肽，其中谷氨酸是以γ-羧基與半胱氨酸形成的肽鍵，因為它含有游離的-sh基，所以常用gsh來表示，如圖1所示；氧化型谷胱甘肽（oxidized?glutathione）用?gssg?來表示，gssg是兩分子gsh氧化失去h后轉變結合成的。
3、
4、圖1?谷胱甘肽
5、在體內起重要作用的是圖1所示的還原型谷胱甘肽，還原型谷胱甘肽屬于內源性活性肽，廣泛存在于人體中，參與黑色素生成的各個環節，能清除自由基、抗氧化、美白肌膚、淡化色斑、抗衰老。
6、此外，谷胱甘肽和不同成分復配，效用協同增強，如光甘草定、谷胱甘肽、肌肽與維c，或者光甘草定、谷胱甘肽、肌肽與維c衍生物復配，美白效果提升顯
7、谷胱甘肽gsh的制備方法主要有直接萃取法、化學合成法、發酵法和酶轉化法四種，其中發酵法是生產gsh最具潛力的方法。從酵母中制備?gsh最早的專利產生于1938年，數十年來不斷改進和提高，目前發酵法已成為生產gsh的主要方法。日本很早就開始對發酵法生產gsh進行研究，其中酵母發酵法已被日本成功地用于gsh的工業化生產。國內市場目前缺乏可信賴的產品，并且進口產品價格不菲。生物合成法能高效大量合成谷胱甘肽，但是對生產環境要求嚴格（cn107090483b），生產原料及設備價格較高。而化學合成法更穩定，設備成本低，化學合成法中的固相合成法適用制備長鏈多肽，但生產成本高，縮合劑及保護基固定缺乏選擇性；液相合成法適合制備短肽，成本較低、非特異性產物減少、反應條件溫和，缺點為易產生脫保護后的副反應。
8、谷胱甘肽為短鏈三肽，適合采用液相合成法，專利cn113880910a中采用傳統保護基氯化芐保護半胱氨酸，脫保護基需溴化氫-醋酸，其不僅有毒且具強刺激性氣味，谷胱甘肽的總收率較低，總收率僅為約8%；專利cn?102093468?a中采用二氯亞砜制備甘氨酸芐酯鹽酸鹽，以半胱氨酸合成還原型谷胱甘肽的總收率為12.7%，收率較低且二氯亞砜有毒，不適合放大生產；專利cn107573402a中，l-胱氨酸經過鄰苯二甲酸酐的保護制備酰氯，分水溫度為80~180℃，溶劑為二氯亞砜，反應溫度為40℃~80℃，條件較為劇烈，反應試劑有毒性且刺激性強，并且氨基酸易消旋，不適合大規模工業化生產。
9、因此，研究開發一種新的高效制備谷胱甘肽的制備方法具有重要意義。
技術實現思路
1、有鑒于此，本專利技術要解決的技術問題在于提供一種谷胱甘肽及其衍生物的制備方法及其應用。所述制備方法反應條件溫和，反應速度快，并且產物以半胱氨酸起始原料計算的總收率較高。
2、為達到以上目的，本專利技術采用的技術方案如下：
3、本專利技術提供了一種谷胱甘肽及其衍生物的制備方法，包括以下步驟：
4、1）將式4所示化合物、式5所示化合物、有機堿和縮合劑混合進行反應得到式6所示化合物；
5、2）將式6所示化合物、脫馬來酰亞胺或其衍生物保護基試劑、脫9-硼雜雙環[3,3,1]壬烷保護基試劑、有機堿和有機溶劑混合反應，得到式a所示谷胱甘肽及其衍生物；
6、、、、
7、?????????式4????????????????式5??????????????????式6
8、
9、?????????式a；
10、其中，r1選自h、c1-c10烷基、c3-c6環烷基中的一種或多種；
11、r選自br或h。
12、本專利技術所述制備方法采用馬來酰亞胺或其衍生物保護半胱氨酸，采用9-硼雜雙環[3,3,1]壬烷保護基試劑選擇性保護谷氨酸的α羧基，二者聯合，在溫和的反應條件下，制備得到式a所示谷胱甘肽及其衍生物。
13、所述谷胱甘肽可直接由上述方法制備得到。
14、當r1選自h時，所述式a為谷胱甘肽。
15、或者，所述谷胱甘肽還可經上述方法制備得到的谷胱甘肽衍生物水解制備得到。
16、所述水解試劑選自酸。
17、所述酸包括但不限于鹽酸等。
18、所述c1-c10烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
19、所述c3-c6環烷基包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
20、本專利技術優選的，所述r1選自h、c1-c6烷基、c5-c6環烷基中的一種或多種；
21、優選的，所述r選自br。
22、所述c1-c6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、新戊基、己基等。
23、所述c5-c6環烷基包括但不限于環戊基、環己基。
24、本專利技術更優選的，所述c1-c6烷基還含有取代基；
25、所述r1選自芴甲基或金剛烷甲基。
26、上述芴甲基或金剛烷甲基的結構依次為：
27、。
28、上述芴甲基或金剛烷甲基中的短線僅表示連接位置。
29、本專利技術優選的，所述步驟1）中有機堿選自三乙胺（tea）、吡啶、4-二甲氨基吡啶（dmap）、1-羥基苯并三唑（hobt）、n,n-二甲基苯胺、n,n-二異丙基乙基胺（diea）中的一種或多種；更優選為1-羥基苯并三唑（hobt）、n,n-二異丙基乙基胺、三乙胺（tea）中的一種或多種；進一步優選為1-羥基苯并三唑和三乙胺混合物或者n,n-二異丙基乙基胺。
30、所述步驟1）中的縮合劑選自n,n'-二環己基碳二亞胺（dcc）、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（edci）、苯并三氮唑-n,n,n′,n′-四甲基本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種谷胱甘肽及其衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述R1選自H、C1-C6烷基、C5-C6環烷基中的一種或多種；
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述C1-C6烷基還含有取代基；
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中有機堿選自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑、N,N-二甲基苯胺、N,N-二異丙基乙基胺中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中的縮合劑選自N,N'-二環己基碳二亞胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸（7-氮雜苯并三唑-1-氧）三吡咯烷磷、O-（7-氮雜苯并三唑-1-基）-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種或多種。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2）中脫馬來酰亞胺或其衍生物保護基試劑選自二硫蘇糖醇、三苯基
7.根據權利要求1-6任一項所述的制備方法，其特征在于，所述式4所示化合物的制備方法包括以下步驟：
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中縮合劑選自N,N'-二環己基碳二亞胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸（7-氮雜苯并三唑-1-氧）三吡咯烷磷、O-（7-氮雜苯并三唑-1-基）-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種或多種；
9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2）中酸選自鹽酸、三氟乙酸、磷酸中的一種或多種；
10.權利要求1-9任一項所述的制備方法在制備S-乳酰谷胱甘肽、S-亞硝基谷胱甘肽或S-乙酰基-L谷胱甘肽中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種谷胱甘肽及其衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述r1選自h、c1-c6烷基、c5-c6環烷基中的一種或多種；
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述c1-c6烷基還含有取代基；
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中有機堿選自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑、n,n-二甲基苯胺、n,n-二異丙基乙基胺中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中的縮合劑選自n,n'-二環己基碳二亞胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、苯并三氮唑-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、六氟磷酸（7-氮雜苯并三唑-1-氧）三吡咯烷磷、o-（7-氮雜苯并三唑-1-基）-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯中的一種或多種。
6.根...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李安章，肖德海，高婷婷，侯森，李燕，劉暢，宋卅楠，
申請(專利權)人：廣州梵之容化妝品有限公司，
類型：發明
國別省市：
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