【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本申請(qǐng)涉及生物信息技術(shù)，尤其涉及基于人源抗體骨架庫(kù)生成抗體的方法、裝置和設(shè)備及存儲(chǔ)介質(zhì)。
技術(shù)介紹
1、抗體由于其高度的靶向性和特異性，在治療多種疾病中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。全人源抗體由于低免疫原性、高親和力等優(yōu)勢(shì)，被認(rèn)為是未來(lái)抗體藥物發(fā)展的主要方向。
2、傳統(tǒng)的雜交瘤技術(shù)是獲得全人源抗體的主要手段，但效率低下，成本高昂。近年來(lái)，隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)從理論層面設(shè)計(jì)抗體分子成為可能，有望突破傳統(tǒng)技術(shù)的瓶頸，提高人源抗體設(shè)計(jì)的效率。
3、相關(guān)技術(shù)中，基于骨架設(shè)計(jì)小蛋白的技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，結(jié)合到特定表位的成功率也非常高。
4、鑒于此，如何基于抗體骨架設(shè)計(jì)可結(jié)合抗原特定表位的抗體成為急需解決的問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為解決或部分解決相關(guān)技術(shù)中存在的問(wèn)題，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N基于人源抗體骨架庫(kù)生成抗體的方法、裝置和設(shè)備及存儲(chǔ)介質(zhì)，能夠基于人源抗體骨架庫(kù)，對(duì)抗體的cdr區(qū)域進(jìn)行優(yōu)化，生成可結(jié)合抗原特定表位的人源抗體。
2、本申請(qǐng)第一方面提供一種基于人源抗體骨架庫(kù)生成抗體的方法，包括：
3、獲取目標(biāo)抗原的結(jié)構(gòu)和序列、目標(biāo)表位區(qū)域，以及人源抗體骨架庫(kù)中人源抗體的結(jié)構(gòu)和序列；
4、根據(jù)所述目標(biāo)抗原的序列、所述目標(biāo)表位區(qū)域，以及所述人源抗體骨架庫(kù)中人源抗體的序列，從所述人源抗體骨架庫(kù)中篩選出滿(mǎn)足第一預(yù)設(shè)條件的人源抗體，并作為候選抗體；
5、基于所述目標(biāo)表位區(qū)域，將所述候選抗體與所述目標(biāo)
6、基于預(yù)設(shè)算法，對(duì)每個(gè)所述對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體的cdr區(qū)進(jìn)行序列優(yōu)化及結(jié)合界面進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到多個(gè)優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)和抗體序列；
7、基于預(yù)設(shè)組合算法，對(duì)多個(gè)所述優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)和抗體序列進(jìn)行多角度計(jì)算，篩選出滿(mǎn)足預(yù)設(shè)組合篩選條件的所述優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)和抗體序列，并將所述優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體的結(jié)構(gòu)和序列作為目標(biāo)抗體的結(jié)構(gòu)和序列。
8、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述根據(jù)所述目標(biāo)抗原的序列、所述目標(biāo)表位區(qū)域，以及所述人源抗體骨架庫(kù)中人源抗體的序列，從所述人源抗體骨架庫(kù)中篩選出滿(mǎn)足第一預(yù)設(shè)條件的人源抗體，并作為候選抗體，包括：
9、根據(jù)所述目標(biāo)抗原的序列和所述人源抗體的序列，預(yù)測(cè)所述目標(biāo)抗原和所述人源抗體結(jié)合的第一復(fù)合物結(jié)構(gòu)；
10、根據(jù)所述第一復(fù)合物結(jié)構(gòu)的結(jié)合界面和所述目標(biāo)表位區(qū)域，篩選出滿(mǎn)足第一預(yù)設(shè)條件的第一復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并將所述第一復(fù)合物結(jié)構(gòu)中與所述人源抗體骨架庫(kù)中對(duì)應(yīng)的人源抗體作為候選抗體。
11、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述基于所述目標(biāo)表位區(qū)域，將所述候選抗體與所述目標(biāo)抗原進(jìn)行對(duì)接，調(diào)整所述候選抗體的對(duì)接姿態(tài)，得到對(duì)接結(jié)構(gòu)，包括：
12、根據(jù)所述目標(biāo)抗原的結(jié)構(gòu)和所述目標(biāo)表位區(qū)域，從所述目標(biāo)抗原結(jié)構(gòu)的殘基中篩選出低精度對(duì)接的抗原殘基和高精度對(duì)接的抗原殘基；
13、基于所述低精度對(duì)接的抗原殘基，將所述候選抗體與所述目標(biāo)抗原進(jìn)行低精度對(duì)接，篩選得到滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體及其與目標(biāo)抗原的相對(duì)位置數(shù)據(jù)；
14、基于所述高精度對(duì)接的抗原殘基和所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體及其與目標(biāo)抗原的相對(duì)位置數(shù)據(jù)，將所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體與所述目標(biāo)抗原進(jìn)行高精度對(duì)接，高精度對(duì)接過(guò)程中調(diào)整所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體的對(duì)接姿態(tài)，得到對(duì)接結(jié)構(gòu)。
15、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述根據(jù)所述目標(biāo)抗原的結(jié)構(gòu)和所述目標(biāo)表位區(qū)域，從所述目標(biāo)抗原結(jié)構(gòu)的殘基中篩選出低精度對(duì)接的抗原殘基和高精度對(duì)接的抗原殘基，包括：
16、分析所述目標(biāo)抗原的結(jié)構(gòu)中所有殘基的疏水性，篩選出疏水性大于第三閾值的殘基作為候選殘基；
17、從所述目標(biāo)表位區(qū)域所包含的殘基中選擇成簇的殘基，并在所述成簇的殘基中，以所述候選殘基為優(yōu)選篩選第一預(yù)設(shè)數(shù)量的殘基作為低精度對(duì)接的抗原殘基；
18、將所述低精度對(duì)接的抗原殘基及其鄰域內(nèi)的殘基組成第二預(yù)設(shè)數(shù)量的高精度對(duì)接的抗原殘基，其中，所述低精度對(duì)接的抗原殘基鄰域內(nèi)的殘基屬于所述目標(biāo)表位區(qū)域所包含的殘基。
19、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述基于所述低精度對(duì)接的抗原殘基，將所述候選抗體與所述目標(biāo)抗原進(jìn)行低精度對(duì)接，篩選得到滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體及其與目標(biāo)抗原的相對(duì)位置數(shù)據(jù)，包括：
20、將所述候選抗體的主鏈上的殘基全部突變?yōu)槔i氨酸；
21、調(diào)整所述候選抗體的姿態(tài)，篩選出主鏈與所述目標(biāo)抗原的目標(biāo)表位區(qū)域可形狀互補(bǔ)的候選抗體，得到滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體及其與目標(biāo)抗原的相對(duì)位置數(shù)據(jù)。
22、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述基于所述高精度對(duì)接的抗原殘基和所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體及其與目標(biāo)抗原的相對(duì)位置數(shù)據(jù)，將所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體與所述目標(biāo)抗原進(jìn)行高精度對(duì)接，高精度對(duì)接過(guò)程中調(diào)整所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體的對(duì)接姿態(tài)，篩選得到滿(mǎn)足第二預(yù)設(shè)條件的對(duì)接結(jié)構(gòu)，包括：
23、基于所述高精度對(duì)接的抗原殘基，在指定的所述高精度對(duì)接的抗原殘基附近生成與該抗原殘基形成相互作用的預(yù)設(shè)側(cè)鏈；
24、計(jì)算所述預(yù)設(shè)側(cè)鏈與所述目標(biāo)抗原的結(jié)合能量數(shù)據(jù)，并將所述預(yù)設(shè)側(cè)鏈和對(duì)應(yīng)的結(jié)合能量數(shù)據(jù)進(jìn)行儲(chǔ)存，得到側(cè)鏈匹配庫(kù)；
25、基于所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體及其與目標(biāo)抗原的相對(duì)位置數(shù)據(jù)，調(diào)整所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體的對(duì)接姿態(tài)，將所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體的側(cè)鏈與所述側(cè)鏈匹配庫(kù)中的預(yù)設(shè)側(cè)鏈進(jìn)行匹配，得到所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體中與所述側(cè)鏈匹配庫(kù)中預(yù)設(shè)側(cè)鏈相匹配的側(cè)鏈所對(duì)應(yīng)的結(jié)合能量數(shù)據(jù)；
26、根據(jù)所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體中側(cè)鏈的結(jié)合能量數(shù)據(jù)，將所述滿(mǎn)足形狀互補(bǔ)的候選抗體中的側(cè)鏈替換為預(yù)設(shè)側(cè)鏈或進(jìn)行保留，得到對(duì)接結(jié)構(gòu)。
27、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述得到對(duì)接結(jié)構(gòu)后，還包括：
28、比較所述候選抗體和所述對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體的fr區(qū)，將所述對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體的fr區(qū)中的殘基突變?yōu)榕c所述候選抗體的fr區(qū)中相同的殘基。
29、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述得到對(duì)接結(jié)構(gòu)后，還包括篩選滿(mǎn)足第二預(yù)設(shè)條件的對(duì)接結(jié)構(gòu)的步驟：
30、分析所述對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體上與所述目標(biāo)抗原的相互作用殘基；
31、計(jì)算所述相互作用殘基中位于所述對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體的cdr區(qū)的殘基占比，篩選出占比大于第四閾值的對(duì)接結(jié)構(gòu)；
32、計(jì)算篩選后的所述對(duì)接結(jié)構(gòu)的優(yōu)化篩選指標(biāo)，其中，所述優(yōu)化篩選指標(biāo)包括：抗原抗體界面的結(jié)合自由能、抗原抗體結(jié)合前后疏水性變化、抗原抗體之間的疏水接觸面積中的至少一種；
33、篩選出所述優(yōu)化篩選指標(biāo)滿(mǎn)足預(yù)設(shè)篩選條件的所述對(duì)接結(jié)構(gòu)。
34、作為一個(gè)可選的實(shí)施例，所述基于預(yù)設(shè)算法，對(duì)每個(gè)所述對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體的cdr區(qū)進(jìn)行序列優(yōu)化及結(jié)合界面進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到多個(gè)優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)和抗體序列，包括：
35、按照天然抗體中cdrh1和cdrh2區(qū)中不同位置上不同類(lèi)型本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種基于人源抗體骨架庫(kù)生成抗體的方法，其特征在于，包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述根據(jù)所述目標(biāo)抗原的序列、所述目標(biāo)表位區(qū)域，以及所述人源抗體骨架庫(kù)中人源抗體的序列，從所述人源抗體骨架庫(kù)中篩選出滿(mǎn)足第一預(yù)設(shè)條件的人源抗體，并作為候選抗體，包括：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于所述目標(biāo)表位區(qū)域，將所述候選抗體與所述目標(biāo)抗原進(jìn)行對(duì)接，調(diào)整所述候選抗體的對(duì)接姿態(tài)，篩選得到滿(mǎn)足第二預(yù)設(shè)條件的對(duì)接結(jié)構(gòu)，包括：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述得到對(duì)接結(jié)構(gòu)后，還包括：
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于預(yù)設(shè)算法，對(duì)每個(gè)所述對(duì)接結(jié)構(gòu)中抗體的CDR區(qū)進(jìn)行序列優(yōu)化及結(jié)合界面進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到多個(gè)優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)和抗體序列，包括：
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于預(yù)設(shè)組合算法，對(duì)多個(gè)所述優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)和抗體序列進(jìn)行多角度計(jì)算，篩選出滿(mǎn)足預(yù)設(shè)組合篩選條件的所述優(yōu)化后的對(duì)接結(jié)構(gòu)和抗體序列，并將所述
8.一種基于人源抗體骨架庫(kù)生成抗體的裝置，其特征在于，包括：
9.一種電子設(shè)備，其特征在于，包括：
10.一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其上存儲(chǔ)有可執(zhí)行代碼，當(dāng)所述可執(zhí)行代碼被電子設(shè)備的處理器執(zhí)行時(shí)，使所述處理器執(zhí)行如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種基于人源抗體骨架庫(kù)生成抗體的方法，其特征在于，包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述根據(jù)所述目標(biāo)抗原的序列、所述目標(biāo)表位區(qū)域，以及所述人源抗體骨架庫(kù)中人源抗體的序列，從所述人源抗體骨架庫(kù)中篩選出滿(mǎn)足第一預(yù)設(shè)條件的人源抗體，并作為候選抗體，包括：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于所述目標(biāo)表位區(qū)域，將所述候選抗體與所述目標(biāo)抗原進(jìn)行對(duì)接，調(diào)整所述候選抗體的對(duì)接姿態(tài)，篩選得到滿(mǎn)足第二預(yù)設(shè)條件的對(duì)接結(jié)構(gòu)，包括：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述得到對(duì)接結(jié)構(gòu)后，還包括：
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述基...
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王天元，槐喆，范學(xué)哲，段致遠(yuǎn)，龔朝輝，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：科邁生物科技蘇州有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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