【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及免疫腫瘤學(xué)和生物制藥領(lǐng)域。具體地講，本專利技術(shù)涉及治療前列腺癌，特別是去勢抵抗性前列腺癌的方法，這些方法根據(jù)具體給藥時(shí)間表，將與人前列腺特異性膜抗原(psma)和人分化簇3(cd3)特異性結(jié)合的t細(xì)胞接合分子與抗雄激素化合物聯(lián)合施用。
技術(shù)介紹
1、前列腺癌是全球男性診斷出的第二大惡性腫瘤(僅次于肺癌)。2018年，全球共報(bào)告1,276,106例前列腺癌新發(fā)病例，并且前列腺癌導(dǎo)致358,989例死亡(占男性癌癥死亡總?cè)藬?shù)的3.8％)(rawla,world?j?oncol.[世界腫瘤學(xué)雜志],第10卷:63-89,2019)。
2、轉(zhuǎn)移是前列腺癌發(fā)病和死亡的主要原因。自1941年以來，被診斷出患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者一直在接受持續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)，其形式為手術(shù)去勢、涉及促黃體生成激素釋放激素激動(dòng)劑(lhrh)調(diào)節(jié)性化合物的化學(xué)去勢、和/或抗雄激素療法。轉(zhuǎn)移性前列腺癌通常由于瘤內(nèi)類固醇生成增加、類固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)改變、雄激素受體表達(dá)增加(例如雄激素受體擴(kuò)增)以及其他機(jī)制而對adt產(chǎn)生抗性(“去勢抵抗性”)(galletti等人,cancertreat?rev.[癌癥治療評論雜志],第57卷:16-27,2017)。自2010年以來，已有幾種療法獲準(zhǔn)用于治療這些患有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mcrpc)的患者。恩雜魯胺和阿比特龍這兩種新穎的激素療法已在mcrpc患者中顯示出顯著的生存期益處。在一線mcrpc中，與安慰劑加潑尼松相比，阿比特龍加潑尼松將中值os從30.3個(gè)月提高至34.7個(gè)月。類似地，
3、新興的psma靶向療法已在mcrpc患者中顯示出活性(hofman等人,lancet?oncol.[柳葉刀腫瘤學(xué)],第19卷(6):825-833,2018)。psma是一種100kda的ii型整合膜糖蛋白，其主要在前列腺上皮細(xì)胞上表達(dá)(christiansen等人,prostate[前列腺],第55卷:9-19,2003；israeli等人,cancer?res.[癌癥研究],第53卷:227-230,1993)。psma在前列腺和有限數(shù)量的組織中表達(dá)，包括腎近端小管的亞群、腸刷狀緣膜的一些細(xì)胞、肝臟、和結(jié)腸隱窩中的稀有細(xì)胞(o'keefe等人,prostate[前列腺],第58卷:200-210,2004；chang等人,cancer?res.[癌癥研究],第59卷:3192-3198,1999；troyer等人,int?j?cancer[國際癌癥雜志],第62卷:552-558,1995；israeli等人,cancer?res.[癌癥研究],第54卷:1807-1811,1994；lopes等人,cancer?res.[癌癥研究],第50卷:6423-6429,1990；horoszewicz等人,anticancer?res.[抗癌研究],第7卷:927-935,1987)。在前列腺癌中，psma的表達(dá)隨著疾病進(jìn)展而增加，并且在轉(zhuǎn)移性疾病、激素難治性病例和高級別病變中最高。預(yù)后不良與psma的細(xì)胞表面表達(dá)之間存在強(qiáng)相關(guān)性。與psma表達(dá)和腫瘤分期之間的相關(guān)性一致，psma水平升高與雄激素非依賴性前列腺癌相關(guān)(wright等人,urology[泌尿?qū)W],第48卷:326-334,1996；israeli等人,1994,同上)。免疫組織化學(xué)分析顯示，與良性前列腺組織相比，位于淋巴結(jié)、骨、軟組織和肺的轉(zhuǎn)移性病變內(nèi)的psma的表達(dá)相對強(qiáng)烈且均勻(chang等人,urology[泌尿?qū)W],第57卷:1179-1183,2001；sweat等人,urology[泌尿?qū)W],第52卷:637-640,1998；murphy等人,cancer[癌癥],第78卷:809-818,1996)。psma的受限表達(dá)及其在晚期癌和轉(zhuǎn)移性疾病中的上調(diào)使psma成為用于開發(fā)前列腺癌療法的有吸引力的靶標(biāo)。
4、晚期前列腺癌是一種異質(zhì)性疾病，其經(jīng)常對單一藥劑療法產(chǎn)生抗性(carm等人,sci?rep.[科學(xué)報(bào)告],第9卷:13579,2019)。因此，需要聯(lián)合療法來克服疾病異質(zhì)性和對療法的抗性。據(jù)報(bào)道，抗雄激素療法(諸如恩雜魯胺和阿比特龍)上調(diào)psma在前列腺癌細(xì)胞上的表達(dá)(參見例如，deegen等人,clin.cancer?res.[臨床癌癥研究],第27卷:2928-2937,2021；aggarwal等人,eur.urol.oncol.[歐洲泌尿外科腫瘤學(xué)雜志],第1卷:78-82,2018；emmett等人,j?nucl.med.[核醫(yī)學(xué)雜志],第60卷:950-954,2019)。psma靶向性t細(xì)胞接合劑是一類新的免疫療法，其接合患者自身的t細(xì)胞，并將其重新定向以殺死表達(dá)psma的癌細(xì)胞。上調(diào)psma在癌細(xì)胞上的表達(dá)的抗雄激素化合物與psma靶向性t細(xì)胞接合劑的聯(lián)合療法可以提供協(xié)同抗腫瘤效果。事實(shí)上，體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，恩雜魯胺增強(qiáng)由psma靶向性t細(xì)胞接合劑誘導(dǎo)的對前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性(deegen等人,2021,同上)。然而，在人類患者中與這種聯(lián)合療法相關(guān)聯(lián)的副作用情況尚不清楚。因此，本領(lǐng)域需要安全且有效的方法來將抗雄激素化合物與psma靶向性免疫療法聯(lián)合施用以治療前列腺癌，特別是mcrpc。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)部分地基于對抗雄激素化合物與psma靶向性t細(xì)胞接合劑聯(lián)合的給藥時(shí)間表的確定，這些給藥時(shí)間表改善聯(lián)合療法的安全性和耐受性，同時(shí)維持最佳抗腫瘤功效。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本專利技術(shù)提供了一種治療有需要的患者的前列腺癌的方法，該方法包括向該患者聯(lián)合施用一個(gè)或多個(gè)周期的抗雄激素化合物以及與人psma和人cd3特異性結(jié)合的t細(xì)胞接合分子，其中第一周本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種用于治療有需要的患者的前列腺癌的方法，該方法包括向該患者聯(lián)合施用一個(gè)或多個(gè)周期的抗雄激素化合物以及與人前列腺特異性膜抗原(PSMA)和人CD3特異性結(jié)合的T細(xì)胞接合分子，其中第一周期包括在施用第一治療劑量的該T細(xì)胞接合分子的至少3天后施用第一劑量的該抗雄激素化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的T細(xì)胞接合分子的約4天至約10天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的T細(xì)胞接合分子的約5天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的T細(xì)胞接合分子的約7天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過靜脈內(nèi)輸注施用該T細(xì)胞接合分子。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期進(jìn)一步包括在施用該第一治療劑量的T細(xì)胞接合分子之前施用一個(gè)或多個(gè)預(yù)激劑量的該T細(xì)胞接合分子。
7.如權(quán)利要求6所述
8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中在施用該第一預(yù)激劑量的T細(xì)胞接合分子的約1天至約7天后施用該第一治療劑量的T細(xì)胞接合分子。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中在施用該第一預(yù)激劑量的T細(xì)胞接合分子的約5天后施用該第一治療劑量的T細(xì)胞接合分子。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天一次口服施用該抗雄激素化合物。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期的持續(xù)時(shí)間為約28天。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該第一周期包括經(jīng)該周期的第1至3天通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注施用預(yù)激劑量的該T細(xì)胞接合分子，并在該周期的第8和22天通過靜脈推注施用治療劑量的該T細(xì)胞接合分子。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在該第一周期的第1、8、15和22天施用該T細(xì)胞接合分子。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在該第一周期的第1和15天施用該T細(xì)胞接合分子。
15.如權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中在該第一周期的第15至28天中的每一天每天一次口服施用該抗雄激素化合物。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中該抗雄激素化合物是恩雜魯胺、阿比特龍、醋酸阿比特龍、阿帕魯胺或達(dá)洛魯胺。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該抗雄激素化合物是恩雜魯胺。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中以約160mg的劑量每天一次口服施用恩雜魯胺。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該抗雄激素化合物是阿比特龍或醋酸阿比特龍。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中以約1,000mg的劑量每天一次口服施用阿比特龍或醋酸阿比特龍。
21.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中該T細(xì)胞接合分子以氨基至羧基的順序包含：
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該第一結(jié)構(gòu)域包含VH1和VL1，該VH1包含具有SEQID?NO:14的序列的CDRH1、具有SEQ?ID?NO:16的序列的CDRH2和具有SEQ?ID?NO:20的序列的CDRH3，該VL1包含具有SEQ?ID?NO:5的序列的CDRL1、具有SEQ?ID?NO:8的序列的CDRL2和具有SEQ?ID?NO:9的序列的CDRL3；并且
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中VH1包含SEQ?ID?NO:33的序列，VL1包含SEQ?ID?NO:30的序列，VH2包含SEQ?ID?NO:72的序列，并且VL2包含SEQ?ID?NO:70的序列。
24.如權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中該T細(xì)胞接合分子是包含SEQ?ID?NO:140的序列的單鏈多肽。
25.如權(quán)利要求21至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期為約28天并且包括：
26.如權(quán)利要求21至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期為約28天并且包括：
27.如權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向該患者聯(lián)合施用維持周期的該抗雄激素化合物和T細(xì)胞接合分子，其中該維持周期包括在該周期的每一天每天一次口服施用該抗雄激素化合物，并且每7天一次或每14天一次通過靜脈推注施用治療劑量的該T細(xì)胞接合分子。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該維持周期的持續(xù)時(shí)間為約28天。
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【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.一種用于治療有需要的患者的前列腺癌的方法，該方法包括向該患者聯(lián)合施用一個(gè)或多個(gè)周期的抗雄激素化合物以及與人前列腺特異性膜抗原(psma)和人cd3特異性結(jié)合的t細(xì)胞接合分子，其中第一周期包括在施用第一治療劑量的該t細(xì)胞接合分子的至少3天后施用第一劑量的該抗雄激素化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子的約4天至約10天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子的約5天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子的約7天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過靜脈內(nèi)輸注施用該t細(xì)胞接合分子。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期進(jìn)一步包括在施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子之前施用一個(gè)或多個(gè)預(yù)激劑量的該t細(xì)胞接合分子。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中經(jīng)1天至7天的時(shí)段通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注施用第一預(yù)激劑量的該t細(xì)胞接合分子。
8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中在施用該第一預(yù)激劑量的t細(xì)胞接合分子的約1天至約7天后施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中在施用該第一預(yù)激劑量的t細(xì)胞接合分子的約5天后施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天一次口服施用該抗雄激素化合物。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期的持續(xù)時(shí)間為約28天。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該第一周期包括經(jīng)該周期的第1至3天通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注施用預(yù)激劑量的該t細(xì)胞接合分子，并在該周期的第8和22天通過靜脈推注施用治療劑量的該t細(xì)胞接合分子。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在該第一周期的第1、8、15和22天施用該t細(xì)胞接合分子。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在該第一周期的第1和15天施用該t細(xì)胞接合分子。
15.如權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中在該第一周期的第15至28天中的每一天每天一次口服施用該抗雄激素化合物。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中該抗雄激素化合物是恩雜魯胺、阿比特龍、醋酸阿比特龍、阿帕魯胺或達(dá)洛魯胺。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該抗雄激素化合物是恩雜魯胺。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中以約160mg的劑量每天一次口服施用恩雜魯胺。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該抗雄激素化合物是阿比特龍或醋酸阿比特龍。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中以約1,000mg的劑量每天一次口服施用阿比特龍或醋酸阿比特龍。
21.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)所述的方法，其中該t細(xì)胞接合分子以氨基至羧基的順序包含：
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該第一結(jié)構(gòu)域包含vh1和vl1，該vh1包含具有seqid?no:14的序列的cdrh1、具有seq?id?no:16的序列的cdrh2和具有seq?id?no:20的序列的cdrh3，該vl1包含具有seq?id?no:5的序列的cdrl1、具有seq?id?no:8的序列的cdrl2和具有seq?id?no:9的序列的cdrl3；并且
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中vh1包含seq?id?no:33的序列，vl1包含seq?id?no:30的序列，vh2包含seq?id?no:72的序列，并且vl2包含seq?id?no:70的序列。
24.如權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中該t細(xì)胞接合分子是包含seq?id?no:140的序列的單鏈多肽。
25.如權(quán)利要求21至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期為約28天并且包括：
26.如權(quán)利要求21至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中該第一周期為約28天并且包括：
27.如權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的方法，該方法進(jìn)一步包括向該患者聯(lián)合施用維持周期的該抗雄激素化合物和t細(xì)胞接合分子，其中該維持周期包括在該周期的每一天每天一次口服施用該抗雄激素化合物，并且每7天一次或每14天一次通過靜脈推注施用治療劑量的該t細(xì)胞接合分子。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該維持周期的持續(xù)時(shí)間為約28天。
29.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中在完成該第一周期的約7天后施用該維持周期。
30.如權(quán)利要求27至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中向該患者施用兩個(gè)或更多個(gè)維持周期。
31.如權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中該前列腺癌是轉(zhuǎn)移性前列腺癌。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中該前列腺癌是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。
33.如權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的方法，其中該患者具有50ng/dl或更低的總血清睪酮水平。
34.一種在用于治療有需要的患者的前列腺癌的方法中與抗雄激素化合物聯(lián)合使用的psma靶向性t細(xì)胞接合分子，其中該方法包括施用第一周期的該psma靶向性t細(xì)胞接合分子和該抗雄激素化合物，所述第一周期包括在施用第一治療劑量的該t細(xì)胞接合分子的至少3天后施用第一劑量的該抗雄激素化合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述用于使用的psma靶向性t細(xì)胞接合分子，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子的約4天至約10天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述用于使用的psma靶向性t細(xì)胞接合分子，其中該第一周期包括在施用該第一治療劑量的t細(xì)胞接合分子的約5天后施用該第一劑量的抗雄激素化合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述用于使用的psma靶向性t細(xì)胞接合分...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：T·艾格特，H·庫羅斯梅爾，
申請(專利權(quán))人：美國安進(jìn)公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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