【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術總體上涉及一種新型化合物及其治療應用。更具體地，本專利技術提供了一種組織結合小分子和治療劑(例如，抗癌劑)的綴合物及其藥物組合物，以及它們在治療某些疾病或障礙(如，癌癥)中的用途和方法。
技術介紹
1、免疫療法通過激活或抑制患者的免疫系統來治療疾病。它在過去十年里引起了研究人員和臨床醫生的極大興趣,尤其是因為它有望治療多種癌癥。(syn,et?al.2017thelancet?oncol.18(12):e731-e741；conforti?l?2012?clin.immunol.142(2):105-106；nishino,et?al.2017?nat.rev.clin.oncol.14(11):655-668).)為了改善治療效果，免疫治療需要與小分子藥物結合，如化療藥物、激酶抑制劑、吲哚胺-2,3-雙加氧酶1(ido-1)和腺苷受體抑制劑(a2a)抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、toll樣受體(tlrs)和干擾素基因刺激因子(sting)調節劑(huck,et?al.2018?angew?chem.int.ed.57,4412-4428.)。
2、小分子化療藥物仍然是常規癌癥治療的重要組成部分，并且可以與手術、放療和免疫療法結合以改善臨床效果。傳統化療面臨的挑戰是在保留療效的同時減少或消除全身暴露引起的副作用和損害。此外,某些藥物需要通過靜脈注射或輸注數小時來頻繁給藥?？赡軐е禄颊叩囊缽男院拖嚓P醫院費用增加。
3、因此,需要新的癌癥療法,特別是安全、有效的療法。
技術
1、本專利技術部分基于意想不到的發現：新型小分子化合物、其合成方法、藥物組合物及其用于治療或減輕各種疾病或障礙的方法
2、一方面，本專利技術總體上涉及一種下式代表的化合物：
3、
4、其中x是chr或nr，r是h或烷基；
5、
6、其中n是選自2-8的整數(即2、3、4、5、6、7或8)，
7、
8、其中n是選自2-10的整數(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10)，
9、
10、其中r2是h或p(＝o)(r3)2，r3是烷基，l是單鍵或選自以下基團：
11、
12、k是選自0-4的整數(例如，0、1、2、3或4)；
13、
14、其中r2是h或(＝o)(r3)2，r3是烷基，l是單鍵或選自以下的基團：
15、
16、k是選自0-4的整數(例如，0、1、2、3或4)；
17、
18、
19、或其藥學上可接受的形式或同位素衍生物。
20、另一方面，本專利技術總體上涉及一種藥物組合物，其包括本申請公開的一種化合物和藥學上可接受的賦形劑或載體、稀釋劑。
21、另一方面，本專利技術總體上涉及一種單位劑型，其包括一種藥物組合物，該藥物組合物包括本申請公開的一種化合物。
22、另一方面，本專利技術總體上涉及一種治療或減輕疾病或障礙的方法，其包括為有需要的受試者施用一種藥物組合物，該藥物組合物包括本申請公開的一種化合物和藥學上可接受的賦形劑或載體、稀釋劑。
23、另一方面，本專利技術總體上涉及一種應用，包括使用本申請公開的一種化合物治療或減輕疾病或障礙。
24、另一方面，本專利技術總體上涉及一種制備治療或減輕疾病或障礙的藥物的應用，包括使用本申請公開的一種化合物和藥學上可接受的賦形劑或載體、稀釋劑。
25、定義
26、除非另有定義，本文所使用的技術和科學術語與本專利技術所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。有機化學的一般原理，以及具體的官能部分和反應性，在《有機化學》(thomas?sorrell,university?science?books,sausalito：1999)和《march’sadvancedorganic?chemistry》5thed.：smith,m.b.andmarch,j.,john?wiley&sons,newyork：2001)中有描述,其全部內容通過引用結合在本申請中。
27、本專利技術的某些化合物可以以特定的幾何或立體異構形式存在。本專利技術考慮到的化合物包括：順式和反式異構體、r-和s-對映異構體、非對映異構體、(d)-異構體、(l)-異構體、其外消旋混合物以及其他混合物，這些落入本專利技術的范圍。另外的不對稱碳原子可以存在于取代基中，例如烷基。所有這些異構體及其混合物都包括在本專利技術中。
28、含有多種異構體比例的異構混合物可根據本專利技術使用。例如，只有兩種異構體結合的情況下，本專利技術所討論的混合物包含的異構體比例為50∶50、60∶40、70∶30、80∶20、90∶10、95∶5、96∶4、97∶3、98∶2、99∶1或100∶0。本領域普通技術人員可以理解，對于更復雜的異構體混合物，可考慮類似的比例。
29、例如，如果需要本專利技術化合物的特定對映體，可以通過不對稱合成或通過用手性助劑衍生物來制備，分離所得的非對映體混合物，裂解助劑基團得到純的所需對映體?；蛘?，當分子含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，用適宜的光學活性酸或堿形成非對映體鹽，接著通過本領域熟知的分步結晶或色譜法分離所形成的非對映體，然后回收純對映體。
30、本專利技術所述的化合物的溶劑化物和多晶型物也在本文的考慮之內。本專利技術所述的化合物的溶劑化物包括，例如，水合物。
31、本文的用語“抑制”是指生物活性可測定的降低度。因此，在本文中“抑制”或“抑制作用”可以為正常活性水平的百分比。
32、如本文所用，術語活性劑的“有效量”是指足以引發所需生物反應的量。如本領域普通技術人員所理解的，本專利技術化合物的有效量可以根據所需的生物終點、化合物的藥代動力學、所治療的疾病、給藥方式和患者等因素而改變。
33、如本文所用，某種疾病或障礙的“療法”或“治療”是指在疾病或障礙發生之前或之后減輕、延緩或改善該病癥的方法。治療可以是針對疾病和/或潛在病變的一種或多種效果或癥狀。治療可以是減輕，且可以是，但不限于，疾病或疾病癥狀的完全消退。與同等的未治療對照組相比，經各種標準技術測量，這種減輕或預防程度至少為5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。
34、本文所用的公開化合物的“藥學上可接受的形式”包括但不限于公開化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、酯、溶劑化物、同質多形體、異構體、前藥和同位素標記的衍生物。在一個實施例中，“藥學上可接受的形式”包括但不限于所公開化合物的藥學上可接受的鹽、酯、前藥和同位素標記的衍生物。在一些實施例中，“藥學上可接受的形式”包括但不限于所公開化合物的藥學上可接受的異構體、立體異構體、前藥和同位素標記的衍生物。
35、在一些實施例中，藥學上可接受的形式是藥學上可接受的鹽。如本文所用，術語“藥學上可接受的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種化合物，其特征在于，具有結構式(I)：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，選自：
3.一種化合物，其特征在于，具有結構式(II)：
4.根據權利要求3所述的化合物，其特征在于，選自：
5.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
6.一種化合物，其特征在于，具有結構式(III)：
7.根據權利要求6所述的化合物，其特征在于，選自：
8.一種化合物，其特征在于，具有結構式(IV)：
9.根據權利要求8所述的化合物，其特征在于，選自：
10.一種化合物，其特征在于，具有結構式(V)：
11.根據權利要求10所述的化合物，其特征在于，選自：
12.一種化合物，其特征在于，具有結構式(VI)：
13.根據權利要求12所述的化合物，其特征在于，具有以下結構：
14.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
15.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
16.一種化合物，其特征在于，具有以下結構
17.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
18.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
19.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
20.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1-19中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑或載體、稀釋劑。
21.根據權利要求20所述的藥物組合物，其特征在于，有效治療或減輕癌癥或相關疾病、障礙。
22.一種單位劑型，其特征在于，包括權利要求20或21所述的藥物組合物。
23.一種治療或減輕疾病或障礙的方法，其特征在于，包括為有需要的受試者施用一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權利要求1-19中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑或載體、稀釋劑。
24.根據權利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病或障礙為癌癥或其相關疾病或障礙。
25.一種應用，其特征在于，使用權利要求1-19中任一項所述的化合物治療或減輕疾病或障礙。
26.一種制備治療或減輕疾病或障礙的藥物的應用，其特征在于，使用權利要求1-19中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑或載體、稀釋劑。
27.根據權利要求25或26所述的應用，其特征在于，所述疾病或障礙為癌癥或其相關疾病或障礙。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種化合物，其特征在于，具有結構式(i)：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，選自：
3.一種化合物，其特征在于，具有結構式(ii)：
4.根據權利要求3所述的化合物，其特征在于，選自：
5.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
6.一種化合物，其特征在于，具有結構式(iii)：
7.根據權利要求6所述的化合物，其特征在于，選自：
8.一種化合物，其特征在于，具有結構式(iv)：
9.根據權利要求8所述的化合物，其特征在于，選自：
10.一種化合物，其特征在于，具有結構式(v)：
11.根據權利要求10所述的化合物，其特征在于，選自：
12.一種化合物，其特征在于，具有結構式(vi)：
13.根據權利要求12所述的化合物，其特征在于，具有以下結構：
14.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
15.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
16.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
17.一種化合物，其特征在于，具有以下結構式：
18...
【專利技術屬性】
技術研發人員：余寧輝，樓榮良，
申請(專利權)人：康威廣州生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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