System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和長度必須引用該字符串內的位置。 參數名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind() 亚洲爆乳无码一区二区三区,无码专区国产无套粉嫩白浆内射,久久亚洲AV成人无码国产
  • 
    <ul id="o6k0g"></ul>
    <ul id="o6k0g"></ul>

    一種一鍋法制備別嘌醇的工藝制造技術

    技術編號:43347088 閱讀:13 留言:0更新日期:2024-11-15 20:45
    本發明專利技術公開了一鍋法制備別嘌醇的工藝,以3?氨基吡唑?4?甲酸乙酯、甲酰胺及氨解試劑加入反應瓶中,升溫到130?140℃下,3?氨基吡唑?4?甲酸乙酯與氨解試劑反應,再在稀硫酸存在下,反應產物與甲酰胺進行成環反應,生成目標產物別嘌醇,經提純得到別嘌醇精品。本發明專利技術采用一鍋法代替傳統的多步反應,得到的反應中間體無需分離,直接進行下一步反應,不但能簡化操作步驟,降低三廢污染,同時相比傳統方法其收率有大幅提高,其收率高達75%,純度高于99.9%,因此,本發明專利技術采用的合成方法制備別嘌醇不但降低了生產成本,且符合綠色環保要求、增強了工業應用前景。

    【技術實現步驟摘要】

    本專利技術屬于制藥合成工藝,具體涉及一種別嘌醇的一鍋法制備工藝。


    技術介紹

    1、別嘌醇(allopurinol),化學名為1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇,最早由sebelaireland公司通過化學法制備,并在1966年上市。

    2、別嘌醇屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑,2019年版《中國高尿酸血癥與痛風診療指南》推薦別嘌醇為痛風患者及無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線藥物。它的作用主要是抑制黃嘌呤氧化酶的活性,防止黃嘌呤/次黃嘌呤被氧化,從而減少尿酸的生成,它屬于在根本上抑制了尿酸的合成。此外,別嘌醇被廣泛的認為是痛風長期治療的主要藥物。

    3、2006年eular指南記錄了早期的痛風治療方案,隨著國內外藥學的進一步發展,別嘌醇被美國醫師協會(acp)、2016年eular指南以及2017年英國風濕病學會(bsr)推薦為治療痛風的首選藥物。而且其價廉、應用廣泛,降尿酸效果顯著,因此被視為治療痛風的一線藥物。臨床上主要用于治療原發性和繼發性高尿酸血癥,復發性或慢性痛風、痛風石、尿酸腎結石或尿酸腎病、高尿酸血癥腎功能不全等癥狀。

    4、目前已知合成別嘌醇的方法有很多種,根據文獻中的記載,主要如下:

    5、中國專利cn?104387394?a公開了一種以氰乙酰胺為起始原料,與原甲酸三乙酯在嗎啉作用下進行縮合反應生成2-氰基-3-嗎啉丙烯酰胺。經過環合反應、酸化得到3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽,再經過環合得到目標產物。該合成路線使用的原材料嗎啉價格昂貴,且回收利用困難。

    6、rolan?d.k.等在j.am.chem.soc報道了一種以丙二腈為起始原料,經過縮合反應、環合反應、水解反應、環合反應得到別嘌醇。該合成路線步驟長,需多次提純中間體,工藝操作復雜繁瑣。另外原材料丙二腈價格昂貴,是限制其應用的最主要原因。

    7、王永孝等報道了一種以氰乙酸乙酯為起始原料,通過與原甲酸三乙酯發生縮合反應生成縮合物。然后與水合肼、甲酰胺反應,生成別嘌醇。該合成路線總產率低,有較大改進空間。


    技術實現思路

    1、針對現有技術中存在的上述問題,本專利技術的目的是專利技術一種工藝簡單、操作性強、收率高、成本更低的一鍋法合成別嘌醇的方法。

    2、本專利技術限定的一種一鍋法制備別嘌醇的工藝,具體包含如下反應步驟):

    3、1)將式(ⅰ)所示的3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯、甲酰胺及氨解試劑加入反應瓶中,升溫到130-140℃下,3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯與氨解試劑反應,生成式(ⅱ)所示的化合物;

    4、2)向步驟1)的反應體系中加入稀硫酸,保溫下式(ⅱ)所示的化合物與甲酰胺進行成環反應,生成如式(ⅲ)所示的別嘌醇;

    5、3)反應完畢,將步驟1)的反應液降溫至15-20℃,析出產物,過濾得別嘌醇粗品,經提純得到別嘌醇精品。

    6、本專利技術的反應過程如下:

    7、

    8、進一步地,本專利技術還限定了步驟1)的氨解試劑為加熱條件下能釋放氨氣的無機鹽,無機鹽為碳酸氫銨、碳酸銨、硫酸銨或硫酸氫銨,優選為硫酸銨或硫酸氫銨。

    9、進一步地,本專利技術還限定了步驟1)的氨解反應為3-10h,優選為5h。

    10、進一步地,本專利技術還限定了步驟2)中的稀硫酸為50wt%硫酸,50wt%硫酸用量與3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯的質量比為0.3-0.8:1,優選0.6:1。

    11、進一步地,本專利技術還限定了步驟3)中的提純過程為:將別嘌醇粗品加入5wt%氫氧化鈉溶液中,再加入活性炭,升溫至70-75℃保持1-2h,趁熱過濾,濾液冷卻至10-15℃,用12mol/l的鹽酸中和至ph?4~5,有白色固體析出,析晶0.5-3h,過濾、烘干得到合格的別嘌醇。

    12、進一步地,本專利技術還限定了5wt%氫氧化鈉溶液用量與3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯的質量比為8-16:1,優選為10:1。

    13、進一步地,本專利技術還限定了活性炭用量與3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯的質量比為0.05-0.1:1,優選為0.08:1。

    14、通過采用本專利技術限定的合成方法得到的產品別嘌醇其hplc檢測含量在99.9%以上。

    15、通過采用上述技術,與現有技術相比,本專利技術的有益效果如下:本專利技術采用一鍋法代替傳統的多步反應,得到的反應中間體無需分離,直接進行下一步反應,不但能簡化操作步驟,降低三廢污染,同時相比傳統方法其收率有大幅提高,其收率高達75%,純度高于99.9%,因此,本專利技術采用的合成方法制備別嘌醇不但降低了生產成本,且符合綠色環保要求、增強了工業應用前景。

    本文檔來自技高網...

    【技術保護點】

    1.一種一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于包含如下反應步驟):

    2.根據權利要求1所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于步驟1)的氨解試劑為加熱條件下能釋放氨氣的無機鹽,無機鹽為碳酸氫銨、碳酸銨、硫酸銨或硫酸氫銨,優選為硫酸銨或硫酸氫銨。

    3.根據權利要求1所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于步驟1)的氨解反應為3-10h。

    4.根據權利要求1所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于步驟2)中的稀硫酸為50wt%硫酸,50wt%硫酸用量與3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯的質量比為0.3-0.8:1。

    5.根據權利要求1-4任一項所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于步驟3)中的提純過程為:將別嘌醇粗品加入5wt%氫氧化鈉溶液中,再加入活性炭,升溫至70-75℃保持1-2h,趁熱過濾,濾液冷卻至10-15℃,用12mol/L的鹽酸中和至pH?4~5,有白色固體析出,析晶0.5-3h,過濾、烘干得到合格的別嘌醇。

    6.根據權利要求5所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于5wt%氫氧化鈉溶液用量與3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯的質量比為8-16:1。

    7.根據權利要求5所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于活性炭用量與3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯的質量比為0.05-0.1:1。

    ...

    【技術特征摘要】

    1.一種一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于包含如下反應步驟):

    2.根據權利要求1所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于步驟1)的氨解試劑為加熱條件下能釋放氨氣的無機鹽,無機鹽為碳酸氫銨、碳酸銨、硫酸銨或硫酸氫銨,優選為硫酸銨或硫酸氫銨。

    3.根據權利要求1所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于步驟1)的氨解反應為3-10h。

    4.根據權利要求1所述的一鍋法制備別嘌醇的工藝,其特征在于步驟2)中的稀硫酸為50wt%硫酸,50wt%硫酸用量與3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯的質量比為0.3-0.8:1。

    5.根據權利要求1-4任一...

    【專利技術屬性】
    技術研發人員:李振華皮中慶榮大佑陳麗君
    申請(專利權)人:浙江工業大學
    類型:發明
    國別省市:

    網友詢問留言 已有0條評論
    • 還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。

    1
    主站蜘蛛池模板: 人妻丰满熟妞av无码区| 人妻少妇无码精品视频区| 大桥久未无码吹潮在线观看| 国产爆乳无码一区二区麻豆| 日韩精品无码区免费专区| 色窝窝无码一区二区三区成人网站| 亚洲色偷拍区另类无码专区| 人妻无码久久精品| 日韩人妻无码一区二区三区久久| 日韩一区二区三区无码影院| 无码的免费不卡毛片视频| 无码人妻精品一区二区三区66| 亚洲美日韩Av中文字幕无码久久久妻妇| 国产精品无码亚洲一区二区三区| 亚洲av无码一区二区三区乱子伦| 无码少妇一区二区性色AV| 久久精品中文字幕无码绿巨人| 亚洲av永久中文无码精品| 亚洲av无码成h人动漫无遮挡| 无码八A片人妻少妇久久| 无码人妻精品一区二区三| 亚洲日韩精品一区二区三区无码| 色综合色国产热无码一| 最新中文字幕AV无码不卡| 熟妇人妻中文字幕无码老熟妇| 亚洲av无码专区亚洲av不卡| 国产成人AV无码精品| 一本无码人妻在中文字幕免费| 亚洲乱亚洲乱少妇无码| 成年午夜无码av片在线观看| 国内精品人妻无码久久久影院导航| 亚洲熟妇无码AV不卡在线播放| 亚洲av无码专区在线| 无码无套少妇毛多18p| 亚洲精品GV天堂无码男同| 国内精品无码一区二区三区| 无码不卡中文字幕av| 久久人妻av无码中文专区| 亚洲精品无码激情AV| 久久久久亚洲Av片无码v| 国产成人无码一区二区三区在线|