【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及核醫學與分子影像學領域，具體涉及一種靶向成纖維細胞活化蛋白的多肽放射性核素配合物及其應用。
技術介紹
1、惡性腫瘤仍是威脅人類生命和健康的主要疾病之一,如何實現腫瘤的精確診療仍然面臨很大的挑戰。惡性腫瘤由腫瘤細胞和各種非惡性細胞組成，這些細胞形成和塑造并構成了腫瘤的微環境和腫瘤間質。由于間質可占腫瘤總體積的90％，在某些癌癥中，針對間質的靶向治療可能比靶向腫瘤細胞本身更加敏感。與癌相關的成纖維細胞(cafs)是一種異質的成纖維細胞樣細胞群，構成了大部分腫瘤基質，在腫瘤生長、遷移、轉移、細胞外基質重塑、治療耐藥和免疫抑制等方面發揮著重要作用。與癌細胞相比，cafs在基因上更穩定，更不容易產生治療耐藥性，因此是抗腫瘤治療的優秀靶細胞(nat.rev.cancer?2016,16,582–598)。
2、成纖維細胞活化蛋白(fap)是一種ii型膜結合糖蛋白，屬于二肽基肽酶4(dpp4)家族，具有二肽基肽酶和內肽酶活性。一般情況下，fap僅在胚胎發育期間短暫表達，在健康人體中，fap只有在傷口修復時的肉芽組織、宮頸、子宮內膜、胰腺、胎盤和皮膚中表達，在其他健康成人器官中并不普遍或廣泛表達。當惡性腫瘤發生時，成纖維細胞活化，fap在活化的成纖維細胞中表達上調。研究表明，成纖維細胞活化蛋白(fap)在90％以上的上皮性腫瘤間質中表達上調。fap的表達特異性使其成為腫瘤診斷和治療的潛在靶點(proteom.clin.appl.2014,8,454–463)。
3、近年來，fap的腫瘤靶向治療藥物得到迅速發
技術實現思路
1、本專利技術所基于的問題是提供適合作為診斷(顯影)劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應物綴合的話，從而所述化合物是fap活性的有力抑制劑。本專利技術所基于的另一個問題是提供在疾病診斷和/或治療中適合作為診斷劑和/或藥劑的化合物，特別是如果與診斷和/或治療活性效應物綴合的話，其中病變細胞和/或病變組織表達fap。本專利技術所基于的再一個問題是提供一種化合物，所述化合物適于分別將診斷和/或治療有效藥劑遞送至病變細胞和/或病變組織，更特別地是表達fap的病變細胞和/或病變組織，優選所述病變組織包含或含有癌癥相關的成纖維細胞。另外，本專利技術所基于的問題是提供用于診斷疾病的方法、用于治療和/或預防疾病的方法，以及用于組合地診斷與治療疾病的方法；優選地，這種疾病是涉及表達fap的細胞和/或組織，更特別是表達fap的病變細胞和/或病變組織的疾病，優選所述病變組織包含或含有癌癥相關的成纖維細胞。此外，本專利技術所基于的問題是提供含有具有上述特征的化合物的藥物組合物。進一步地，本專利技術所基于的問題是提供適用于任何上述方法的藥盒。
2、具體的，本專利技術的目的在于提供所述靶向成纖維細胞活化蛋白(fap)多肽配合物在腫瘤放射性核素顯像和治療中的應用。
3、具體的腫瘤應用包括皮膚基底細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、食管癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌、膽管癌、腎細胞癌、涎腺癌、肉瘤、膀胱癌的診斷和治療。
4、本專利技術的目的在于提供所述靶向成纖維細胞活化蛋白(fap)化合物的結構。
5、本專利技術的另一目的在于提供所述靶向成纖維細胞活化蛋白(fap)化合物配體與放射性核素標記的配合物結構。
6、本專利技術提供一類成纖維細胞活化蛋白靶向化合物，該化合物為具有式i、式ii、式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ、式ⅵ、式ⅶ、式ⅷ和式ⅸ所示結構化合物中的至少一種：式ⅷ和式ⅸ所示結構化合物中的至少一種：
7、
8、
9、
10、根據本專利技術，式i、式ii、式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ、式ⅵ、式ⅶ、式ⅷ、式ⅸ為含有脲glu(oh)2-co-lys和/或q-co-r以及7個氨基酸aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7與w形成環肽的組合，以及它們與連接基團l和螯合基團c形成的化合物。
11、根據本專利技術，式ii、式vii、式viii、式ix中脲的結構q-co-r中，q和r可以是由甘氨酸、相同或不同的19種天然l-型或d-型的氨基酸、nh2-(ch2)n-cooh、nh2-(peg)n-ch2cooh、nh2-(peg)n-ch2ch2cooh、nh2ch3、nh2-(ch2)n-ch3、nh2-(peg)n-ch3、nh2-(peg)n-ch2ch3任意組合通過氨基形成的脲結構(n＝1-18)。
12、根據本專利技術，式i、式ii、式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ、式ⅵ、式ⅶ、式ⅷ、式ⅸ中環肽序列包含7個氨基酸aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7，其中所述肽序是從氮端到碳端描述；其中，aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7中任意一個aa為常見的甘氨酸、l或d-hyp、l-或d-型的1-nal或2-nal、和19種l-型天然氨基酸以及d-型的非天然氨基酸殘基。具體的，aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7優選為cys-pro-hyp-thr-gln-(1-nal)-cys或cys-pro-hyp-thr-gl本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.靶向成纖維細胞活化蛋白化合物具有式I、式II、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ和式Ⅸ所示結構化合物中的至少一種：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：所述AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7為Cys-Pro-Hyp-Thr-Gln-(1-Nal)-Cys或Cys-Pro-Hyp-Thr-Gln-(2-Nal)-Cys或Cys-Pro-Hyp-Thr-Gln-Trp-Cys。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：所述L為連接基團，具體為0、
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：所述螯合劑選自DOTA、NOTA、NODA、NODAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA。
5.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：式I、式II、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ中X1為環肽氮端通過酰胺鍵形成的修飾基團；具體的，X1為0、乙酸、丙酸、苯丙酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、正壬酸、正癸酸、或其異構酸、十八碳二酸、Ph(CH2)nCOOH(n＝0-17)、或CH3O-(PEG)n-CH2COOH、
6.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：式I、式II、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ中Y1、Y2、X2、和式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ中X1為環肽兩端的結構修飾基團，Y1、Y2、X1、X2的結構可以相同也可以不同；Y1、Y2、X1、X2為0、任意氨基酸或者氨基酸與Ahx、AEEA等形成的片段，包括但不限于Ahx，AEEA，Lys、1-Nal、2-Nal、Trp、Glu、rGlu、Gly、Phe、Pca、Ahx-Ahx、AEEA-AEEA、Ahx-AEEA、Gly-Ahx、rGlu-Ahx、Gly-AEEA、rGlu-AEEA、Ahx-Ahx-Gly、Ahx-Ahx-rGlu、Ahx-AEEA-rGlu、4-氨甲基苯甲酸、4-(氨甲基)環己烷甲酸以及它們的任意組合。
7.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：式I、式II、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ、式Ⅶ、式Ⅷ、式Ⅸ中S為連接片段，具體的，S為0、甘氨酸、19種L-型天然氨基酸或相應D-型氨基酸或含氨基和羧基的化合物，包括但不限于Ahx、AEEA、Lys、1-Nal、2-Nal、Gly、Glu、rGlu以及它們的任意組合。
8.根據權利要求1-7任意一項所述的化合物，其特征在于：所述化合物選自：NRT-87
9.靶向成纖維細胞活化蛋白的多肽放射性核素配合物，它是以權利要求1-8任意一項所述的化合物為配體標記放射性核素得到的配合物；所述放射性核素包括，89Zr、44Sc、111ln、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、99mTc,64Cu、67Cu、149Tb、152Tb、161Tb、203Pb、212Pb、153Gd、155Gd、123I、125I、131I、18F、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、18F和177Lu；用于診斷的放射性核素為64Cu、68Ga、89Zr、99mTc、111ln、18F，用于治療的放射性核素為90Y、177Lu、255Ac。
10.靶向成纖維細胞活化蛋白的多肽放射性核素配合物，其結構式如下所示：68Ga-NRT-87D
11.權利要求1-8任意一項所述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備FAP蛋白高表達腫瘤的核素治療或顯像藥物中的應用。
12.權利要求9或10所述的配合物在FAP蛋白高表達腫瘤的核素治療或顯像中的應用。
13.組合物，其中所述組合物包含根據權利要求1-8、9、10任意一項所述化合物、配合物及藥物可接受的賦形劑。
14.權利要求13所述的組合物在FAP蛋白高表達腫瘤的核素治療或顯像中的應用。
15.權利要求11、12或14任意一項所述的應用，其特征在于：所述的化合物、配合物或組合物被制備成注射劑，通過靜脈注射給藥，用于FAP蛋白高表達腫瘤患者；所述的FAP蛋白高表達腫瘤包括但不限于皮膚基底細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、食管癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌、膽管癌、腎細胞癌、涎腺癌、肉瘤、膀...
【技術特征摘要】
1.靶向成纖維細胞活化蛋白化合物具有式i、式ii、式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ、式ⅵ、式ⅶ、式ⅷ和式ⅸ所示結構化合物中的至少一種：
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：所述aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-aa7為cys-pro-hyp-thr-gln-(1-nal)-cys或cys-pro-hyp-thr-gln-(2-nal)-cys或cys-pro-hyp-thr-gln-trp-cys。
3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：所述l為連接基團，具體為0、
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：所述螯合劑選自dota、nota、noda、nodaga、dotp、teta、atsm、ptsm、edta。
5.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：式i、式ii、式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ、式ⅵ中x1為環肽氮端通過酰胺鍵形成的修飾基團；具體的，x1為0、乙酸、丙酸、苯丙酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、正壬酸、正癸酸、或其異構酸、十八碳二酸、ph(ch2)ncooh(n＝0-17)、或ch3o-(peg)n-ch2cooh、ch3o-(peg)n-ch2ch2cooh、ch3ch2o-(peg)n-ch2cooh、ch3ch2o-(peg)-n-ch2ch2cooh(peg＝乙氧基，n＝1-16)或其異構體、與氨基形成的酰胺殘基；或，x1為乙酰基封閉了氨基的任意氨基酸通過酰胺鍵形成的修飾基團，包括但不限于為ac-gly、ac-glu、ac-thr、ac-phe，或它們的任意組合。
6.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：式i、式ii、式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ、式ⅵ、式ⅶ、式ⅷ、式ⅸ中y1、y2、x2、和式ⅶ、式ⅷ、式ⅸ中x1為環肽兩端的結構修飾基團，y1、y2、x1、x2的結構可以相同也可以不同；y1、y2、x1、x2為0、任意氨基酸或者氨基酸與ahx、aeea等形成的片段，包括但不限于ahx，aeea，lys、1-nal、2-nal、trp、glu、rglu、gly、phe、pca、ahx-ahx、aeea-aeea、ahx-aeea、gly-ahx、rglu-ahx、gly-aeea、rglu-aeea、ahx-ahx-gly、ahx-ahx-rglu、ahx-aeea-rglu、4-氨甲基苯甲酸、4-(氨甲基)環己烷甲酸以及它們的任意組合。
7.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于：式i、式ii、...
【專利技術屬性】
技術研發人員：戚建英，鄭陽，易興洪，高長波，趙建波，冉露露，張峻睿，冉崇霖，楊垚，陳華西，蔡繼鳴，
申請(專利權)人：成都紐瑞特醫療科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。