【技術實現步驟摘要】
本申請涉及醫藥，特別是涉及一種神經酰胺共晶體及其制備方法與應用。
技術介紹
1、神經酰胺是一類由鞘氨醇和脂肪酸構成的具有生物學活性的鞘脂，神經酰胺主要存在于細胞膜上，作為角質層重要的組分之一，還具有保濕、維持皮膚屏障、抗衰老、抗過敏、誘導細胞凋亡等生理功能。神經酰胺也是細胞凋亡中常見的第二信使分子，作為細胞凋亡外源和內源性途徑中的重要介質，在調節細胞凋亡、生長、分化以及應激反應等多種生物學活動中起著重要的作用。由于鞘氨醇可以由不同的分子組成，也可以由不同的脂肪酸與鞘氨醇進行結合，因此神經酰胺分子不是唯一的，它指代一類分子。從化學結構上來看，鞘氨醇結構上有氨基、羥基和羧基易溶于水，但是在胺位上接一個脂肪酸，導致神經酰胺難溶于水。另外在光照條件下，神經酰胺側鏈中的雙鍵容易發生反轉，引起光異構化，導致其對光不穩定。以上缺點限制了其應用。針對神經酰胺溶解性和穩定性問題，傳統方法是將神經酰胺制成納米乳液、脂質體、納米顆粒或納米懸浮劑等以改善其溶解性和穩定性。
2、在藥劑學上，應用到的共晶，指的是活性藥物成分(active?pharmaceuticalingredient，api)和共晶形成物(cocrystal?former，ccf)，在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中api和ccf的純態在室溫下均為固體。共晶本質上是一種超分子自組裝系統，是熱力學、動力學、分子識別的平衡結果。在分子自組裝過程中，分子間的相互作用以及空間效應影響超分子網絡的形成，而超分子網絡又直接影響了晶體的構成。在共晶體系內，不同分子間的相互作
3、共晶的設計就是先分析藥物分子結構中可能的合成元，然后結合藥物的晶體特征，選擇合適的ccf。
4、目前，針對神經酰胺，有現有技術表明，其能夠和環糊精形成共晶體，以進一步改善其水溶性，但是得到的共晶體水溶性僅僅為30μg/ml，因此還需要進一步提高其水溶性，以使得神經酰胺更好發揮其效果。
技術實現思路
1、為了進一步改善神經酰胺水溶性和穩定性，本申請提供一種神經酰胺共晶體及其制備方法與應用。該方案中采用了藥物共晶技術，藥物共晶的ccf必須是無毒并且最好是有藥用標準的物質。在此基礎上，本申請設計一種神經酰胺共晶體；具體的，以神經酰胺作為活性物，以四氫甲基嘧啶羧酸和/或煙酰胺等物質作為共晶形成物(ccf)。該方案利用晶體工程原理通過活性物分子與配體分子間的氫鍵或者其他非共價鍵作用結合而成共晶體。最終通過神經酰胺與四氫甲基嘧啶和/或煙酰胺共晶，以顯著提高神經酰胺的水溶解性以及穩定性。該得到的共晶體可用于制備中胚層治療產品或者外用護膚品，得到的產品具有神經酰胺水溶解性好、穩定性好的優勢。
2、本申請涉及如下內容：
3、1.一種神經酰胺共晶體，其包括共晶形成物和活性藥物神經酰胺，所述共晶形成物選自包括四氫甲基嘧啶羧酸和煙酰胺中的任意一種或多種。
4、2.根據項1所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺與所述共晶形成物的摩爾比為1:(0.5-5)；
5、優選的，所述神經酰胺與所述共晶形成物的摩爾比為1:(1-4)；
6、進一步優選的，所述神經酰胺與所述共晶形成物的摩爾比為1:(1-3)。
7、3.根據項1或2任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述共晶形成物為四氫甲基嘧啶羧酸。
8、4.根據項1-3任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺是含有30個碳以下的神經酰胺。
9、5.根據項1-4任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺選自包括神經酰胺ns和神經酰胺np中的任意一種或多種。
10、6.一種項1-5任意一項所述神經酰胺共晶體的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
11、將溶解有神經酰胺的神經酰胺溶液和溶解有共晶形成物的共晶形成物溶液混合，得到混合液；
12、混合液在加熱下反應，得到反應液；
13、反應液冷卻，固液分離和干燥后，得到共晶體。
14、7.根據項6所述的制備方法，所述加熱溫度為30-50℃，反應時間為30-120min。
15、8.根據項6或7任意一項所述的制備方法，所述冷卻時間至少為5h。
16、9.根據項6-8任意一項所述的制備方法，所述冷卻包括以下步驟：
17、冷卻至溫度為20-30℃，保溫1-2h；
18、冷卻至溫度為8-16℃，保溫1-2h；
19、冷卻至溫度為3-5℃，保溫2-5h。
20、10.根據項6-9任意一項所述的制備方法，以第一溶劑溶解所述神經酰胺，所述第一溶劑選自水和乙醇的混合液或者乙醇中的任意一種；
21、優選的，所述第一溶劑為乙醇混合液；
22、進一步優選的，所述乙醇混合液中乙醇的體積百分比至少為10％。
23、11.根據項6-10任意一項所述的制備方法，以第二溶劑溶解所述共晶形成物，所述第二溶劑為乙醇。
24、12.一種項1-5任意一項所述神經酰胺共晶體和/或采用項6-11任意一項所述制備方法制得的神經酰胺共晶體所述神經酰胺共晶體的應用，所述神經酰胺共晶體用于以下任意一種或多種產品的制備：
25、(i)皮膚注射產品；優選包括中胚層注射產品和/或皮下注射產品；
26、(ii)皮膚外用產品；優選包括治療炎性產品和/或敏感肌膚產品；進一步優選為無菌敷料。
27、13.一種組合物，所述組合物包括項1-5任意一項所述神經酰胺共晶體和/或采用項6-11任意一項所述制備方法制得的神經酰胺共晶體。
28、14.一種無菌敷料，所述無菌敷料包括項1-5任意一項所述神經酰胺共晶體和/或采用項6-11任意一項所述制備方法制得的神經酰胺共晶體。
29、15.根據項14所述的無菌敷料，所述無菌敷料還包括藥學上可接受的輔料和/或載體；優選的，所述藥學上可接受的輔料和/或載體選自包括透明質酸鈉、海藻糖、卡波姆、羧甲基纖維素以及葡聚糖中的任意一種或多種；
30、進一步優選的，所述藥學上可接受的輔料和/或載體選自包括透明質酸鈉和海藻糖中的任意一種或多種。
31、16.根據項15所述的無菌敷料，所述無菌敷料的制備方法包括以下步驟：
32、透明質酸鈉和海藻糖浸泡在水中，溶脹，得到第一溶液；
33、ph值約7.0的緩沖液為第二溶液；
34、所述神經酰胺共晶體和第二溶液混合，得到第三溶液；
35、所述第三溶液混合均勻至第一溶液，即得無菌敷料的混合液。
36、17.根據項16所述的無菌敷料，所述無菌敷料中，透明質酸鈉的含量為本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種神經酰胺共晶體，其包括共晶形成物和活性藥物神經酰胺，所述共晶形成物選自包括四氫甲基嘧啶羧酸和煙酰胺中的任意一種或多種。
2.根據權利要求1所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺與所述共晶形成物的摩爾比為1:(0.5-5)；
3.根據權利要求1或2任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述共晶形成物為四氫甲基嘧啶羧酸。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺是含有30個碳以下的神經酰胺。
5.根據權利要求1-4任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺選自包括神經酰胺NS和神經酰胺NP中的任意一種或多種。
6.一種權利要求1-5任意一項所述神經酰胺共晶體的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
7.根據權利要求6所述的制備方法，所述加熱溫度為30-50℃，反應時間為30-120min。
8.根據權利要求6或7任意一項所述的制備方法，所述冷卻時間至少為5h。
9.根據權利要求6-8任意一項所述的制備方法，所述冷卻包括以下步驟：
10.根據權利要求6-9任意一
...【技術特征摘要】
1.一種神經酰胺共晶體，其包括共晶形成物和活性藥物神經酰胺，所述共晶形成物選自包括四氫甲基嘧啶羧酸和煙酰胺中的任意一種或多種。
2.根據權利要求1所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺與所述共晶形成物的摩爾比為1:(0.5-5)；
3.根據權利要求1或2任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述共晶形成物為四氫甲基嘧啶羧酸。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺是含有30個碳以下的神經酰胺。
5.根據權利要求1-4任意一項所述的神經酰胺共晶體，所述神經酰胺選自包括神經酰胺ns和神...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張雪彥，李敏，王清清，劉劍，劉維，夏嬋嬋，
申請(專利權)人：西安潤玉醫療科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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