【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物偶聯(lián)物領(lǐng)域，具體說來涉及抗體藥物偶聯(lián)物。
技術(shù)介紹
1、抗體藥物偶聯(lián)物(adc)是大分子藥物，它們利用抗體與抗原(位于癌癥細(xì)胞表面)的特異性結(jié)合將細(xì)胞毒素類物質(zhì)(藥物)帶向細(xì)胞并殺死細(xì)胞。它們可被視為既是位點定向釋放又是位點特異性釋放的大分子前藥。adc實際上是一個三組分系統(tǒng)，包括通過可降解或不可降解(可剪切/不可剪切)連接子連接到抗體(通常是單克隆抗體mab)的強效藥物。
2、通常，adc在與細(xì)胞上的抗原結(jié)合后被內(nèi)吞，然后，在細(xì)胞內(nèi)藥物從抗體中釋放并發(fā)揮效用。與小分子相比，到達靶細(xì)胞的adc分子數(shù)量相對較少，內(nèi)化率也較低。因此希望提高連接子被剪切從而釋放藥物的速度。
3、連接子對adc而言至關(guān)重要，例如它對adc的穩(wěn)定性和藥物釋放機制有很大影響。可被酶切連接子，如trastuzumab?deruxtecan，中的連接子，通常包括一個短肽(例如2～4個氨基酸)，該短肽在adc內(nèi)吞后就會在溶酶體中裂解，從而釋放藥物發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。在已經(jīng)很慢的adc作用機制中，連接子的酶切(一種或多種酶)速度決定著藥物的起效速度。目前大多數(shù)adc采用可剪切連接子，因為它們能在靶細(xì)胞中迅速釋放藥物。舉例來說，brentuximab?vedotintrastuzumab?deruxtecanloncastuximab?tesirine-lpyl采用的都是肽剪切片段，分別為vc、ggfg和va。這些肽主要由溶酶體中的組織蛋白酶(主要是組織蛋白酶b(cathepsin?b))剪切。剪切速度因多種因素而異，包括相關(guān)
4、在適宜位置例如溶酶體中連接子能被快速剪切是adc的理想特征之一。我們需要更好的連接子和連接子-載荷以制得性能更優(yōu)的adc產(chǎn)品，并且能夠以更具操作性和更高產(chǎn)量的工藝來生產(chǎn)adc。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、專利技術(shù)人設(shè)計了一系列連接子，適用于生產(chǎn)性能更優(yōu)的連接子-載荷和adc，例如可剪切性更高(例如，表現(xiàn)為剪切速度更高)、dar分布改善、均質(zhì)性提高、穩(wěn)定性和/或治療相關(guān)功效提高。基于所述連接子和包含連接子的連接子-載荷能夠通過更具可操作性和更高產(chǎn)量的工藝來制造adc，例如使adc產(chǎn)品更純凈，其中殘留的未與抗體結(jié)合的連接子-載荷含量更低和/或殘留連接子-載荷更容易被去除。
2、在第一方面，本專利技術(shù)提供了式i的化合物：
3、
4、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯；
5、其中，“*”表示手性中心，其是s-或r-或外消旋的；并且連接到手性碳原子的氫原子和連接到具有r2取代基的碳原子的氫原子從式中省略；
6、l1是-(ch2)a-，其中a是0至10的整數(shù)，或-(ch2ch2o)b-，其中b是1至36的整數(shù)；
7、l2是-(ch2)c-，其中c是1至10的整數(shù)，或-(ch2ch2o)d-，其中d是1至36的整數(shù)；
8、l3不存在，或是-(ch2)e-，其中e是1至10的整數(shù)，或-(ch2ch2o)f-，其中f是1至36的整數(shù)；
9、r1是-cf3、-nrarb、-nra(c＝o)rb或-o(ch2)gch3，其中g(shù)是0至3的整數(shù)，ra是h或-c1-6烷基，rb是h或-c1-6烷基；
10、r2是-h、-c1-6烷基或-o(ch2)hch3，其中h是0至3的整數(shù)；
11、x是鹵素、-or3或-nr4r5；
12、r3是-h、-c1-6烷基或鹵素；
13、r4和r5獨立地是-h或-c1-6烷基；
14、n＝0或1；和
15、m＝0或1。
16、在另一方面，本專利技術(shù)提供了式ii的偶聯(lián)化合物：
17、
18、
19、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯；其中，“*”、l1、l2、l3、r1、r2、n和m如式i中所定義；并且，“drug”是共價偶聯(lián)至連接子的藥物部分。
20、在另一方面，本專利技術(shù)提供了式iii的抗體-藥物偶聯(lián)物：
21、
22、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑化物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或酯；其中，“*”、l1、l2、l3、r1、r2、n和m以及“drug”如式ii中所定義；并且，p是1-8，例如1、2、3、4、5、6、7和8；ab是指抗體。
23、在另一方面，本專利技術(shù)提供了一種生產(chǎn)連接子-載荷化合物的方法，其包括將藥物與本專利技術(shù)的連接子化合物偶聯(lián)。在一些實施方式中，藥物是依喜替康(exatecan)。
24、在另一方面，本專利技術(shù)提供了一種生產(chǎn)抗體-藥物-偶聯(lián)物的方法，其包括：
25、(a)將藥物與本專利技術(shù)的連接子化合物偶聯(lián)以獲得連接子-載荷化合物；其中，優(yōu)
26、選地，藥物是依喜替康(exatecan)；和
27、(b)將抗體與步驟(a)中獲得的連接子-載荷化合物偶聯(lián)。
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1.一種式I的化合物：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L1是-(CH2)a-，其中a是2至6的整數(shù)；
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L1是-(CH2)a-，a是4至5的整數(shù)；
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自如下所示的組：L-3-1，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯：
5.式II的偶聯(lián)化合物：
6.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其中L1是-(CH2)a-，其中a是2至6的整數(shù)；
7.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其中L1是-(CH2)a-，其中a是4至5的整數(shù)；
8.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其具有式IIa的結(jié)構(gòu)：
9.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其具有選自下組的結(jié)構(gòu)：
10.式III的抗體-藥物偶聯(lián)物：
11.如權(quán)利要求10所述的抗體-藥物偶聯(lián)物，其中L1是-(CH2)a-，其中a是2至6的整數(shù)；
12.如權(quán)利要求10所述的抗體-藥物偶聯(lián)物，其中L1是-(CH2)a-，其中a是4至5的整數(shù)；
13.如權(quán)利要求10所述的
14.如權(quán)利要求13所述的抗體-藥物偶聯(lián)物，其中，p是2、4或6；和/或Ab是曲妥珠單抗。
15.一種生產(chǎn)連接子-載荷化合物的方法，其包括將藥物與權(quán)利要求1所述的化合物偶聯(lián)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述藥物是依喜替康。
17.一種生產(chǎn)抗體-藥物-偶聯(lián)物的方法，其包括：
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述藥物是依喜替康。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種式i的化合物：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中l(wèi)1是-(ch2)a-，其中a是2至6的整數(shù)；
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中l(wèi)1是-(ch2)a-，a是4至5的整數(shù)；
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自如下所示的組：l-3-1，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯：
5.式ii的偶聯(lián)化合物：
6.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其中l(wèi)1是-(ch2)a-，其中a是2至6的整數(shù)；
7.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其中l(wèi)1是-(ch2)a-，其中a是4至5的整數(shù)；
8.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其具有式iia的結(jié)構(gòu)：
9.如權(quán)利要求5所述的偶聯(lián)化合物，其具有選自下組的結(jié)構(gòu)：
10.式iii的...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：王俊，吉傲，金明志，靳瑾，鄒培業(yè)，于濤，黃應(yīng)釗，陰麗，
申請(專利權(quán))人：上海藥明合聯(lián)生物技術(shù)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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