【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
1.本文提供了用結(jié)合于191p4d12蛋白(連接蛋白-4)的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)治療非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(nmibc)的方法。
技術(shù)介紹
0、2.
技術(shù)介紹
1、膀胱癌是尿路上皮癌(uc)最常見(jiàn)的形式并且是美國(guó)(u.s.)第六大常見(jiàn)癌癥，據(jù)估計(jì)全球每年殺死近200,000例患者，包括歐洲超過(guò)65,000例和美國(guó)近18,000例(bray?2018；ferlay?2018；siegel?2019)。2018年，據(jù)估計(jì)全球每年診斷出新的膀胱癌病例超過(guò)549,000例。2020年，據(jù)估計(jì)美國(guó)有81,400例新的膀胱癌病例；這一估計(jì)值在2021年增至83,000例以上(美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(american?cancer?society，acs)2021；國(guó)家癌癥研究所(nationalcancer?institute，nci)2021)。膀胱癌發(fā)病率和死亡率隨著年齡增長(zhǎng)而急劇增加，并且隨著人口越來(lái)越老齡化將成為日益嚴(yán)重的問(wèn)題。
2、約70％至80％的膀胱癌診斷呈現(xiàn)為非肌肉浸潤(rùn)性疾病(chang?2016；woldu2017；kates?2020；li?2020)。非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(nmibc)代表了一組異質(zhì)性癌癥，包括本質(zhì)上是乳頭狀的并限于粘膜(ta)，高級(jí)別和平坦的并局限于上皮(tis或原位癌[cis])以及浸潤(rùn)至粘膜下層或固有層(t1)的那些癌癥(pasin?2008)。在nmibc患者中，乳頭狀疾病是最常見(jiàn)的，影響約70％的患者，而t1疾病和cis分別影響約20％和10％的患者(kirkali?2005；ana
3、nmibc治療的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理涉及通過(guò)經(jīng)尿路膀胱腫瘤切除術(shù)(turbt)手術(shù)切除膀胱腫瘤，繼而膀胱內(nèi)施用治療劑以進(jìn)一步獲得抗腫瘤活性(kawai?2013；chang2016；woldu2017；jamil?2019；kates?2020)。膀胱內(nèi)卡介苗(bacillus?calmette-guerin，bcg)被認(rèn)為是觸發(fā)局部免疫反應(yīng)的首選治療劑，所述免疫反應(yīng)似乎與nmibc患者的抗腫瘤活性相關(guān)聯(lián)，尤其對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)疾病特征的患者(kassouf2015；chang?2016)。
4、bcg無(wú)反應(yīng)性疾病表示nmibc患者的一個(gè)亞組，這些患者對(duì)bcg的充分治療沒(méi)有反應(yīng)，并且疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展到后續(xù)uc階段的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。對(duì)于這些患者，額外的bcg治療不是一種選項(xiàng)，并且根治性膀胱切除術(shù)仍然是最好的可用選項(xiàng)。如吉西他濱(gemcitabine)、絲裂霉素(mitomycin)和戊柔比星(valrubicin)等膀胱內(nèi)化學(xué)治療劑已經(jīng)顯示出一定功效；然而，當(dāng)前指南指出，除根治性膀胱切除術(shù)以外的治療對(duì)bcg無(wú)反應(yīng)性疾病的治療較差(navai?2016；taylor?2020)(eau.guidelines?for?non-muscleinvasive?bladdercancer.2020.https：//uroweb.org/guideline/non-muscle-invasive-bladdercancer/2021年2月1?6日訪問(wèn))。雖然全身派姆單抗(pembrolizumab)最近獲批準(zhǔn)用于治療患有bcg無(wú)反應(yīng)性疾病伴有原位癌(cis)的患者，但超過(guò)一半的用派姆單抗治療的患者對(duì)療法并未達(dá)到完全反應(yīng)；因此，在這一患者群體中仍然需要安全有效的膀胱內(nèi)療法。
5、191p4d12(也稱(chēng)為連接蛋白-4)是一種66kda的i型跨膜蛋白，屬于粘附分子的連接蛋白家族。其由含有3個(gè)免疫球蛋白(ig)樣子域的胞外域(ecd)、跨膜螺旋和胞內(nèi)區(qū)域構(gòu)成(takai等人，annu?rev?cell?dev?biol(2008)；24：309-42)。認(rèn)為連接蛋白經(jīng)由在粘附連接處的同嗜性和異嗜性反式相互作用兩者介導(dǎo)ca2+非依賴(lài)性細(xì)胞-細(xì)胞粘附，在所述粘附連接處其可募集鈣粘蛋白并調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重排(rikitake等人，cell?mol?life?sci(2008)；65(2)：253-63.)。連接蛋白-4與其它連接蛋白家族成員的序列同一性較低，并且在ecd中，所述序列同一性的范圍在25％-30％之間(reymond等人，biol?chem(2001)；276(46)：43205-15)。
6、已發(fā)現(xiàn)，連接蛋白-4表達(dá)于多種癌癥，特別是尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中。較高的表達(dá)與疾病進(jìn)展和/或不良預(yù)后相關(guān)(fabre-lafay等人，bmc?cancer(2007)；7：73)。
7、對(duì)于不符合或不適合根治性膀胱切除術(shù)的bcg無(wú)反應(yīng)性nmibc患者，或?qū)τ谧鞒霾唤邮芨涡园螂浊谐g(shù)的知情決定的那些患者，安全有效的膀胱內(nèi)治療仍然是未得到滿足的需求。
8、3.
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
9、本文提供了經(jīng)由膀胱內(nèi)施用結(jié)合191p4d12的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)治療人類(lèi)受試者的膀胱癌的方法。
10、實(shí)施方案1.一種治療人類(lèi)受試者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述受試者膀胱內(nèi)施用有效量的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)，其中所述adc包含結(jié)合于191p4d12的抗體或其抗原結(jié)合片段，其與單甲基奧瑞他汀e(monomethyl?auristatin?e，mmae)的一個(gè)或多個(gè)單元偶聯(lián)。
11、實(shí)施方案2.如實(shí)施方案1所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(nmibc)。
12、實(shí)施方案3.如實(shí)施方案2所述的方法，其中所述nmibc已在組織學(xué)上得到確認(rèn)并且是原位癌(cis)。
13、實(shí)施方案4.如實(shí)施方案3所述的方法，其中所述受試者患有乳頭狀疾病。
14、實(shí)施方案5.如實(shí)施方案3所述的方法，其中所述受試者不患有乳頭狀疾病。
15、實(shí)施方案6.如實(shí)施方案2至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述nmibc已在組織學(xué)上得到確認(rèn)并且其中主要組織學(xué)組分(>50％)是尿路上皮(移行細(xì)胞)癌瘤。
16、實(shí)施方案7.如實(shí)施方案1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有高風(fēng)險(xiǎn)卡介苗(bcg)無(wú)反應(yīng)性疾病。
17、實(shí)施方案8.如實(shí)施方案1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者不適合或拒絕接受根治性膀胱切除術(shù)。
18、實(shí)施方案9.如實(shí)施方案1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的所有可見(jiàn)乳頭狀ta/t1腫瘤在所述治療之前的60天內(nèi)已完全切除。
19、實(shí)施方案10.如實(shí)施方案9所述的方法，其中所述受試者患有殘留的純cis。
20、實(shí)施方案11.如實(shí)施方案9所述的方法，其中所述受試者不患有殘留的純cis。
21、實(shí)施方案12.如實(shí)施方案1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(cooperative?oncology?group，ecog)體能狀態(tài)評(píng)分為0。
22、實(shí)施方案13.如實(shí)施方案1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(ecog)體能狀態(tài)評(píng)分為1。
23、實(shí)施方案14.如實(shí)施方案本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種治療人類(lèi)受試者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述受試者膀胱內(nèi)施用有效量的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，其中所述ADC包含結(jié)合于191P4D12的抗體或其抗原結(jié)合片段，其與單甲基奧瑞他汀E?(MMAE)的一個(gè)或多個(gè)單元偶聯(lián)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述NMIBC已在組織學(xué)上得到確認(rèn)并且是原位癌(CIS)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述受試者患有乳頭狀疾病。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述受試者不患有乳頭狀疾病。
6.如權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述NMIBC已在組織學(xué)上得到確認(rèn)并且其中主要組織學(xué)組分(>50％)是尿路上皮(移行細(xì)胞)癌瘤。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有高風(fēng)險(xiǎn)卡介苗(BCG)無(wú)反應(yīng)性疾病。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者不適合或拒絕接受根治性膀胱切除術(shù)。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者患有殘留的純CIS。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者不患有殘留的純CIS。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為0。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為1。
14.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為2。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述受試者的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)不小于50mL/min并且所述受試者不患有紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)第III類(lèi)心臟衰竭。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者具有一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的條件：
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述受試者具有權(quán)利要求16所述的條件(a)至(g)的全部。
18.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的估計(jì)預(yù)期壽命超過(guò)2年。
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含含有以SEQ?ID?NO：22所示的重鏈可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)的氨基酸序列的CDR；和輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含含有以SEQ?ID?NO：23所示的輕鏈可變區(qū)的CDR的氨基酸序列的CDR。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，
21.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有氨基酸序列SEQ?ID?NO：22的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列SEQ?ID?NO：23的輕鏈可變區(qū)。
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含SEQID?NO：7的第20個(gè)氨基酸(谷氨酸)至第466個(gè)氨基酸(賴(lài)氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含SEQ?ID?NO：8的第23個(gè)氨基酸(天冬氨酸)至第236個(gè)氨基酸(半胱氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列。
24.如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原結(jié)合片段為Fab、F(ab′)2、Fv或scFv。
25.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體為完全人類(lèi)抗體。
26.如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體為IgG1并且輕鏈為K輕鏈。
27.如權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段是重組產(chǎn)生的。
28.如權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段經(jīng)由接頭與MMAE的每個(gè)單元偶聯(lián)。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述接頭為酶可裂解接頭，并且其中所述接頭與所述抗體或其抗原結(jié)合片段的硫原子形成鍵。
30.如權(quán)利要求28或29所述的方法，其中所述接頭具有式：-Aa-Ww-Yy-；其中-A-為延伸子單元，a為0或1；-W-為氨基酸單元，w為0至12范圍內(nèi)的整數(shù)；并且-Y-為間隔子單元，y為0、1或2。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述延伸子單元具有下式(1)結(jié)構(gòu)；所述氨基酸單元為纈氨酸-瓜氨酸；并且...
【技術(shù)特征摘要】
1.一種治療人類(lèi)受試者的膀胱癌的方法，所述方法包括向所述受試者膀胱內(nèi)施用有效量的抗體藥物偶聯(lián)物(adc)，其中所述adc包含結(jié)合于191p4d12的抗體或其抗原結(jié)合片段，其與單甲基奧瑞他汀e?(mmae)的一個(gè)或多個(gè)單元偶聯(lián)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌(nmibc)。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述nmibc已在組織學(xué)上得到確認(rèn)并且是原位癌(cis)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述受試者患有乳頭狀疾病。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述受試者不患有乳頭狀疾病。
6.如權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述nmibc已在組織學(xué)上得到確認(rèn)并且其中主要組織學(xué)組分(>50％)是尿路上皮(移行細(xì)胞)癌瘤。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者患有高風(fēng)險(xiǎn)卡介苗(bcg)無(wú)反應(yīng)性疾病。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者不適合或拒絕接受根治性膀胱切除術(shù)。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的所有可見(jiàn)乳頭狀ta/t1腫瘤在所述治療之前的60天內(nèi)已完全切除。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者患有殘留的純cis。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述受試者不患有殘留的純cis。
12.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(ecog)體能狀態(tài)評(píng)分為0。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(ecog)體能狀態(tài)評(píng)分為1。
14.如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的東部腫瘤協(xié)作組(ecog)體能狀態(tài)評(píng)分為2。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述受試者的腎小球?yàn)V過(guò)率(gfr)不小于50ml/min并且所述受試者不患有紐約心臟學(xué)會(huì)(nyha)第iii類(lèi)心臟衰竭。
16.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者具有一個(gè)或多個(gè)選自由以下組成的組的條件：
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述受試者具有權(quán)利要求16所述的條件(a)至(g)的全部。
18.如權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者的估計(jì)預(yù)期壽命超過(guò)2年。
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)包含含有以seq?id?no：22所示的重鏈可變區(qū)的互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)的氨基酸序列的cdr；和輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)包含含有以seq?id?no：23所示的輕鏈可變區(qū)的cdr的氨基酸序列的cdr。
20.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，
21.如權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的方法，
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含含有氨基酸序列seq?id?no：22的重鏈可變區(qū)和含有氨基酸序列seq?id?no：23的輕鏈可變區(qū)。
23.如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體包含重鏈，所述重鏈包含seqid?no：7的第20個(gè)氨基酸(谷氨酸)至第466個(gè)氨基酸(賴(lài)氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列；和輕鏈，所述輕鏈包含seq?id?no：8的第23個(gè)氨基酸(天冬氨酸)至第236個(gè)氨基酸(半胱氨酸)范圍內(nèi)的氨基酸序列。
24.如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗原結(jié)合片段為fab、f(ab′)2、fv或scfv。
25.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體為完全人類(lèi)抗體。
26.如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體為igg1并且輕鏈為k輕鏈。
27.如權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段是重組產(chǎn)生的。
28.如權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段經(jīng)由接頭與mmae的每個(gè)單元偶聯(lián)。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述接頭為酶可裂解接頭，并且其中所述接頭與所述抗體或其抗原結(jié)合片段的硫原子形成鍵。
30.如權(quán)利要求28或29所述的方法，其中所述接頭具有式：-aa-ww-yy-；其中-a-為延伸子單元，a為0或1；-w-為氨基酸單元，w為0至12范圍內(nèi)的整數(shù)；并且-y-為間隔子單元，y為0、1或2。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述延伸子單元具有下式(1)結(jié)構(gòu)；所述氨基酸單元為纈氨酸-瓜氨酸；并且所述間隔子單元為包含下式(2)結(jié)構(gòu)的pab基團(tuán)：
【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：克里斯多夫·卡洛西諾，蘇吉塔·納瑞亞南，雅米特·卡格，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：艾更斯司股份有限公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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