【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種吡唑并[1,5-a]吡啶類衍生物、其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為ret蛋白激酶抑制劑的用途。
技術(shù)介紹
1、ret蛋白(rerranged?during?transfection，轉(zhuǎn)染期間重排)屬于受體型酪氨酸激酶家族，作為神經(jīng)生長(zhǎng)因子的受體，其功能涉及神經(jīng)系統(tǒng)的正常生長(zhǎng)發(fā)育，細(xì)胞增殖和存活。膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial?cell?line-derived?neurotrophic?factor,gdnf)家族配體(gfl)通過(guò)與ret結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)下游信號(hào)，gfl家族還包括neurturin(ntrn)、artemin(artn)和persephin(pspn)(arighi?et?al.,cytokine?growth?factor?rev.,2005,16,441-67)。與其他受體酪氨酸激酶不同，ret激活需要配體，gdnf家族受體α蛋白以及ret蛋白形成多聚體復(fù)合物。gfrα受體通過(guò)糖基磷脂酰肌醇鍵連接到細(xì)胞表面的共受體(co-receptor)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該家族包括4種亞型(gfrα1-4)，能夠與不同gfl結(jié)合。首先gfl和gfrα家族成員形成二元復(fù)合物，復(fù)合物再與ret結(jié)合并將其募集到細(xì)胞膜上被稱為脂筏(lipid?raft)的膽固醇富集的次級(jí)結(jié)構(gòu)域，誘導(dǎo)ret發(fā)生二聚化并形成gfl(2)-gfra(2)-ret(2)異六聚體復(fù)合物，激活ret激酶活性以及下游信號(hào)。
2、在配體-共受體復(fù)合物結(jié)合后，ret發(fā)生二聚化并誘使蛋白胞內(nèi)酪氨酸
3、ret異常與腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為功能獲得性基因突變或因基因重排產(chǎn)生的ret融合蛋白，兩者均會(huì)引起ret信號(hào)的持續(xù)異常活化。例如在家族性甲狀腺髓樣癌患者中，ret點(diǎn)突變比例高達(dá)95％；在乳頭狀甲狀腺癌患者中，ret基因重排發(fā)生率約為20％～40％；此外，在乳腺癌，結(jié)腸癌、胰腺癌、急性白血病中還可觀察到ret蛋白過(guò)量表達(dá)的情況。(lois?m.mulligan；ret?revisited?expanding?the?oncogenic?portfolio,nature?reviews?cancer?14,173-186(2014))。上述存在ret融合蛋白及ret點(diǎn)突變的腫瘤都依賴于ret激酶活化來(lái)維持腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮”(oncogene?addiction)，使得這類腫瘤對(duì)靶向ret的小分子激酶抑制劑高度敏感。目前已有部分靶向多個(gè)激酶的小分子激酶抑制劑具有ret激酶的抑制活性，如凡德替尼(vandetinib)，卡博替尼(cabozantinib)已被fda批準(zhǔn)用甲狀腺癌的治療，其他如ponatinib，nintedanib，lenvatinib等也在針對(duì)存在ret信號(hào)異常活化的腫瘤開(kāi)展臨床研究，但由于缺乏針對(duì)ret蛋白的選擇性，上述多重激酶抑制劑在藥效和安全性上均存在不同的問(wèn)題，從而限制了其在ret異常腫瘤中的進(jìn)一步研究和應(yīng)用。因此，臨床上迫切需要高選擇性靶向ret蛋白的小分子激酶抑制化合物。
4、目前已經(jīng)公開(kāi)了一系列的選擇性ret激酶抑制劑專利，其中包括wo2017011776、wo2018071447、wo2018136661等，處于臨床ii期研究的藥物主要為loxo-292。但這些現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的化合物以及試驗(yàn)藥物在有效性、安全性或選擇性等方面仍然存在問(wèn)題，加之目前對(duì)于ret在腫瘤中所扮演的角色的認(rèn)知也在不斷深入，仍有必要研究和開(kāi)發(fā)新的小分子選擇性ret激酶抑制劑，以填補(bǔ)和滿足臨床針對(duì)ret異常疾病的治療需要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)人通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究出乎意料地發(fā)現(xiàn)，下式(i)的化合物可以有效抑制ret激酶，
2、
3、其中：
4、環(huán)a選自基團(tuán)：
5、
6、x1、x2各自獨(dú)立地選自ch、cch3、cf、ccl或n；
7、x3、x4各自獨(dú)立地選自ch、cf或n；
8、其中x1、x2、x3和x4中的0、1或2個(gè)是n；
9、l1選自一個(gè)鍵、-(rarbc)-、-(rarbn)-或-o-；
10、l2選自一個(gè)鍵、-(亞烷基)-、-c(o)-、-s(o)-、-so2-、-(亞烷基)-o-、-(亞烷基)-s-、-(亞烷基)-nr1-、-c(o)-(亞烷基)-、-so2-(亞烷基)-；其中l(wèi)2基團(tuán)中右鍵與e相連；其中所述的亞烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr2r3、-c(o)nr2r3、-c(o)r4、-oc(o)r4、-nr2c(o)r3或-so2nr2r3的取代基所取代；
11、ra選自氫原子、烷基或鹵素；
12、rb選自氫原子、烷基或鹵素；
13、或者，ra和rb與其相連接的c或n原子一起形成3～6元環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)n、o、s(o)n原子，其中所述的環(huán)烷基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr2r3、-c(o)nr2r3、-c(o)r4、-oc(o)r4、-nr2c(o)r3或-so2nr2r3的取代基所取代；
14、b選自氫原子、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自rc的取代基所取代；
15、e選自氫原子、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基；其中所述的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr2r3、-c(o)nr2r3、-c(o)r4、-oc(o)r4、-nr2c(o)r3或-so2nr2r3的取代基所取代；優(yōu)選為苯基或吡啶基；
16、rc選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr2r3、-c(o)nr2r3、-c(o)r4、-oc(o)r4、-nr2c(o)r3或-s(o)2nr2r3，其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr5r6、-c(o)nr5r6、-c(o)r7、-oc(o)r7、-nr5c(o)r6或-so2nr5r6的取代基所取代；
17、r1相同或不同，各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、烷基、鹵素或烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素或烷氧基的取代基所取代；
18、r2、r3和r4各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽：
3.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中：
4.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中：
5.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中B選自：
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物選自：
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽的制備方法，所述方法包括：
8.一種通式(IA)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：
11.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備RET或突變的RET抑制劑的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物在制備用于治療與RET異常介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，其中所述的疾病優(yōu)選為癌癥、纖維發(fā)育不良和遺傳障礙，其中所述的癌癥優(yōu)選為非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺癌，實(shí)體瘤，結(jié)腸腫瘤或胰腺癌，更優(yōu)選為非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺癌，實(shí)體瘤。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備用于治療對(duì)癌癥產(chǎn)生抗體的受試者的藥物中的用途。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種通式(i)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其為通式(iii)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽：
3.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中：
4.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中：
5.根據(jù)權(quán)利要求1～2任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中b選自：
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物選自：
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(i)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽的制備方法，所述方法包括：
8.一種通式(ia)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：鄭蘇欣，王中利，張建平，劉俊，安泉林，趙雯雯，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海岱岱投資咨詢有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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