【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及臨床核醫學，具體涉及一種靶向pd-l1的雙環肽核素配體、探針及其制備方法和應用。
技術介紹
1、近年來，以ctla(cytolytic?t?lymphocyte-associated?antigen，溶細胞性t淋巴細胞相關抗原)和pd-1(programmed?cell?death?protein-1，程序性死亡受體-1)/pd-l1(programmed?cell?death?protein-1l-igand，程序性死亡受體-1配體)抑制劑為代表的免疫療法開啟了一個令人興奮的臨床腫瘤學時代。然而，只有一小部分患者(約10％-30％)能夠獲得顯著的長期效益。pd-l1免疫組化是最常用的且被監管批準的方法，用于免疫檢查點抑制劑藥物的伴隨診斷中。然而，由于腫瘤pd-l1表達具有時空異質性和動態變化，這種基于常規活檢和免疫組化的檢測方法并不能全面且準確地反映pd-l1表達的真實狀態。正電子計算機斷層成像(positron?emission?computed?tomography，pet)為解決這一問題提供了新策略。pet分子影像具有靈敏度高、特異性強等優點，可以從整體上直觀、實時、無創和定量地監測pd-l1表達和動態變化，即該方法不僅可以成像原發腫瘤和轉移灶中的pd-l1狀態，且可以在治療前、治療中和治療后觀察其動態變化，克服了pd-l1免疫組化法的固有局限性，為篩選治療響應患者、優化免疫治療方案和評估預后提供更全面和準確的影像學依據。
2、多肽具有高親和力、高特異性、低免疫原性以及低毒性等優點，已經成為核素
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種靶向pd-l1的雙環肽核素配體、探針及其制備方法和應用，基于雙環肽構建pd-l1靶向核素探針，優化探針結構和性能。
2、為了達到上述目的，本專利技術所采用的技術方案為：
3、提供一種靶向pd-l1的雙環肽核素配體，具有結構：
4、
5、其中：
6、r為螯合放射性核素的配體，選自dota、nota、dtap、dfo及其變體；
7、l為連接臂。
8、進一步地，l選自
9、其中：
10、a和b為取自1-20的整數；
11、c為取自1-8的整數；
12、d和e為取自1-5的整數。
13、另一方面，提供如所述的靶向pd-l1的雙環肽核素配體的制備方法，所述方法包括：
14、以rink-amide樹脂為載體，通過酰胺縮合反應和脫fmoc反應依次將fmoc-氨基酸和由r與l連接成的合成子偶聯到rink-amide樹脂上，得到肽樹脂；
15、肽樹脂與tfa/h2o/dodt/tips在室溫下反應，進行樹脂切割和去保護基，得到r-l-線肽；
16、r-l-線肽與1’,1”-(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮在乙腈-碳酸氫銨-水體系中反應，進行雙環化，制備得到所述靶向pd-l1的雙環肽核素配體。
17、另一方面，提供如所述的靶向pd-l1的雙環肽核素配體在制備核素標記試劑盒中的應用。
18、另一方面，提供一種靶向pd-l1的雙環肽核素探針，由所述的靶向pd-l1的雙環肽核素配體通過r與放射性核素進行配位反應得到。
19、進一步地，所述放射性核素選自18f、111in、177lu、68ga、64cu、89zr、225ac、212pb。
20、另一方面，提供如所述的靶向pd-l1的雙環肽核素探針的制備方法，所述方法包括：
21、將所述靶向pd-l1的雙環肽核素配體和抗氧化劑溶解在有機溶劑、超純水、緩沖溶液或其混合溶液中，加入待標記放射性核素，反應制得；
22、或者將所述靶向pd-l1的雙環肽核素配體、抗氧化劑和賦形劑溶解在有機溶劑、超純水、緩沖溶液或其混合溶液中，經冷凍干燥后制得凍干粉劑，加入待標記放射性核素，反應制得。
23、另一方面，提供如所述的靶向pd-l1的雙環肽核素探針在制備可視化腫瘤pd-l1表達和動態變化、診斷pd-l1陽性腫瘤、預測和評估抗pd-1/pd-l1療法療效、測量抗pd-l1的藥物及spect或pet顯像劑中的應用。
24、另一方面，提供如所述的靶向pd-l1的雙環肽核素探針在制備pd-l1陽性腫瘤核素靶向治療藥物中的應用。
25、進一步地，所述腫瘤包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、淋巴瘤、前列腺癌、白血病、胃癌、骨癌、頭頸部癌。
26、與現有技術相比，本專利技術的有益效果如下：
27、本專利技術提供了一種靶向pd-l1的雙環肽核素配體、探針及其制備方法和應用，具有高親和力、特異性和靶向性的優點，并具有良好的藥代動力學特性和較低的輻射劑量，能夠對腫瘤pd-l1表達和異質性進行可視化和定量分析，具有良好的臨床應用前景。與現有病理檢測相比，具有高靈敏度、非入侵性、實時動態和定量的特點。
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1.靶向PD-L1的雙環肽核素配體，其特征在于：
2.根據權利要求1所述的靶向PD-L1的雙環肽核素配體，其特征在于：
3.如權利要求1或2所述的靶向PD-L1的雙環肽核素配體的制備方法，其特征在于：
4.如權利要求1或2所述的靶向PD-L1的雙環肽核素配體在制備核素標記試劑盒中的應用。
5.靶向PD-L1的雙環肽核素探針，其特征在于：
6.根據權利要求5所述的靶向PD-L1的雙環肽核素探針，其特征在于：
7.如權利要求6所述的靶向PD-L1的雙環肽核素探針的制備方法，其特征在于：
8.如權利要求6所述的靶向PD-L1的雙環肽核素探針在制備可視化腫瘤PD-L1表達和動態變化、診斷PD-L1陽性腫瘤、預測和評估抗PD-1/PD-L1療法療效、測量抗PD-L1的藥物及SPECT或PET顯像劑中的應用。
9.如權利要求6所述的靶向PD-L1的雙環肽核素探針在制備PD-L1陽性腫瘤核素靶向治療藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于：
【技術特征摘要】
1.靶向pd-l1的雙環肽核素配體，其特征在于：
2.根據權利要求1所述的靶向pd-l1的雙環肽核素配體，其特征在于：
3.如權利要求1或2所述的靶向pd-l1的雙環肽核素配體的制備方法，其特征在于：
4.如權利要求1或2所述的靶向pd-l1的雙環肽核素配體在制備核素標記試劑盒中的應用。
5.靶向pd-l1的雙環肽核素探針，其特征在于：
6.根據權利要求5所述的靶向pd-l1的雙環肽核素探針，其特征在于：
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【專利技術屬性】
技術研發人員：汪靜，王曉博，康飛，楊衛東，王佳，張明如，葉佳俊，
申請(專利權)人：中國人民解放軍空軍軍醫大學，
類型：發明
國別省市：
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