【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本文描述的技術涉及用于治療肺病的乳酸組合物。
技術介紹
1、慢性炎癥性肺病與肺微生物群的生態失調相關。如本文所用的術語“生態失調”是指共生細菌和致病細菌之間的不平衡。解決生態失調的一種方法是增加微環境中共生細菌的數量。乳桿菌屬是產乳酸的共生菌家族，以其抗炎特性而聞名。嗜酸乳桿菌抵消大腸桿菌介導的對腸上皮細胞攝取丁酸鹽的抑制。鼠李糖乳酪桿菌(以前稱為鼠李糖乳酸桿菌；例如，lgg菌株)可降低兒科人群中醫院內呼吸道和胃腸道感染的可能性。乳植桿菌屬(以前稱植物乳桿菌，例如，299v菌株)可保護免受抗生素介導的短鏈脂肪酸(scfa)耗竭。包括嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳酪桿菌和植物乳植桿菌的益生菌混合物在健康樣品中顯示出促炎因子的減少和抗炎因子的增加。參見例如，enaud等人2020,front?cell?infect?microbiol?10:9；saint-criq等人2021,ageing?res?rev?66:101235；kumar等人2015,am?j?physiolgastrointest?liver?physiol?309(7):g602-607；hojsak等人2010,pediatrics125(5):e1171-1177；wullt等人2007,digestive?diseases?and?sciences?52(9):2082；moens等人2019,international?journal?of?pharmaceutics?555:1-10；每一篇的內容均通過援引以其全文并入本文。
2、研究旨在分離賦予乳桿
3、需要包含來自乳桿菌屬等細菌的抗炎提取物或代謝物的治療劑，尤其是當其涉及慢性炎癥性肺病時。
技術實現思路
1、乳酸在本文中已被鑒定為由微生物群產生的抗炎化合物。因此，本文描述的技術涉及包含產乳酸化合物的藥物組合物，其被配制用于通過吸入和/或口服施用來施用。本文還描述了此類藥物組合物的單位劑型、包含此類藥物組合物的裝置、產生此類藥物組合物的方法以及使用此類藥物組合物治療支氣管肺疾病等的方法。
2、具體地，本公開涵蓋吸入或攝入的乳酸產品的實施例，其將成分的基質遞送至肺或腸以減少許多慢性肺病的中性粒細胞炎癥特征。乳酸的施用導致經大腸桿菌處理的人支氣管上皮細胞(hbe)中的mmp-9減少(參見例如，圖2)。因此，本公開涵蓋了這種吸入或攝入的乳酸相關產品的實施例——呈結晶固體形式、無定形固體形式或混合物——遞送乳酸或類似的酸。
3、在一個方面，本文描述的是一種藥物組合物，其包含：(a)產乳酸化合物，其選自：(i)乳酸；(ii)能夠產生乳酸的非聚合化合物；或(iii)能夠產生乳酸的聚合化合物；和(b)藥學上可接受的賦形劑、穩定劑或添加劑；其中組合物被配制用于施用至肺。
4、在任一方面的一些實施例中，組合物被配制用于通過吸入施用。
5、在任一方面的一些實施例中，產乳酸化合物在遞送至靶組織后產生乳酸。
6、在任一方面的一些實施例中，靶組織是靶支氣管肺組織。
7、在任一方面的一些實施例中，靶支氣管肺組織是肺、氣管、支氣管、細支氣管和/或肺泡。
8、在任一方面的一些實施例中，靶組織是經由心血管系統或淋巴系統遞送的距肺的遠側組織部位。
9、在任一方面的一些實施例中，產乳酸化合物包含乳酸的d對映體、乳酸的l對映體或乳酸的d和l對映體的外消旋混合物。
10、在任一方面的一些實施例中，非聚合的產乳酸化合物能夠在靶組織中代謝以產生乳酸。
11、在任一方面的一些實施例中，非聚合的產乳酸化合物是乳酸的無機鹽、乳酸的酯或丙交酯。
12、在任一方面的一些實施例中，乳酸的無機鹽是乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣或乳酸鎂。
13、在任一方面的一些實施例中，乳酸的酯是乳酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸戊酯、乳酸己酯、乳酸庚酯、乳酸辛酯、乳酸壬酯、乳酸癸酯、乳酸十一烷基酯或乳酸十二烷基酯。
14、在任一方面的一些實施例中，聚合的產乳酸化合物能夠在靶組織中水解以產生乳酸。
15、在任一方面的一些實施例中，聚合的產乳酸化合物是聚乳酸(pla)。
16、在任一方面的一些實施例中，聚乳酸是聚(l-丙交酯)(plla)、聚(d,l-丙交酯)(pdlla)或聚(d-丙交酯)(pdla)。
17、在任一方面的一些實施例中，聚乳酸是聚(d,l-丙交酯)(pdlla)。
18、在任一方面的一些實施例中，聚合的產乳酸化合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)。
19、在任一方面的一些實施例中，聚合的產乳酸化合物是聚(乳酸-共-己內酯)。
20、在任一方面的一些實施例中，組合物包含按重量計至少1.0％的產乳酸化合物。
21、在任一方面的一些實施例中，組合物包含至少一種賦形劑或至少一種穩定劑。
22、在任一方面的一些實施例中，藥物組合物進一步包含至少一種賦形劑。
23、在任一方面的一些實施例中，藥物組合物進一步包含至少兩種賦形劑。
24、在任一方面的一些實施例中，賦形劑選自由以下項組成的組：de?man、rogosa和sharpe(mrs)生長培養基；明膠；乳清分離物；甜乳清；復配脫脂奶；麥芽糖糊精；低聚葡萄糖；低聚乳糖；低聚果糖；菊粉；酪蛋白酸鈉；羊奶；牛奶；脯氨酸；肉堿；乙酰肉堿；丙酰肉堿；谷氨酸；甘氨酸甜菜堿；糖原；海藻糖；甘露糖；木糖；甘露醇；山梨糖醇；麥芽糖；右旋糖；淀粉；乳糖；蔗糖；葡萄糖；亮氨酸；三亮氨酸；鈉鹽；鉀鹽；鋰鹽；和鈣鹽。
25、在任一方面的一些實施例中，賦形劑是亮氨酸和/或海藻糖。
26、在任一方面的一些實施例中，組合物包含按重量計至少5.0％的賦形劑。
27、在任一方面的一些實施例中，組合物包含按重量計至少5.0％的第一賦形劑和按重量計至少5.0％的第二賦形劑。
28、在任一方面的一些實施例中，藥物組合物進一步包含至少一種穩定劑。
29、在任一方面的一些實施例中，穩定劑包含表面活性劑。
30、在任一方面的一些實施例中，穩定劑選自由以下項組成的組：甘露醇、羧甲基纖維素(cmc)、聚乙烯醇(pva)、聚山梨醇酯和泊洛沙姆。
31、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種藥物組合物，其包含：
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過吸入施用。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述產乳酸化合物在遞送至靶組織后產生乳酸。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述靶組織是靶支氣管肺組織。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述靶支氣管肺組織是肺、氣管、支氣管、細支氣管和/或肺泡。
6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述靶組織是經由心血管系統或淋巴系統遞送的距所述肺的遠側組織部位。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述產乳酸化合物包含乳酸的D對映體、乳酸的L對映體或乳酸的D和L對映體的外消旋混合物。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中非聚合的產乳酸化合物能夠在所述靶組織中代謝以產生乳酸。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述非聚合的產乳酸化合物是乳酸的無機鹽、乳酸的酯或丙交酯。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述乳酸的無機鹽是乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣或乳酸鎂。<...
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種藥物組合物，其包含：
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過吸入施用。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述產乳酸化合物在遞送至靶組織后產生乳酸。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其中所述靶組織是靶支氣管肺組織。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述靶支氣管肺組織是肺、氣管、支氣管、細支氣管和/或肺泡。
6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其中所述靶組織是經由心血管系統或淋巴系統遞送的距所述肺的遠側組織部位。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述產乳酸化合物包含乳酸的d對映體、乳酸的l對映體或乳酸的d和l對映體的外消旋混合物。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中非聚合的產乳酸化合物能夠在所述靶組織中代謝以產生乳酸。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述非聚合的產乳酸化合物是乳酸的無機鹽、乳酸的酯或丙交酯。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述乳酸的無機鹽是乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣或乳酸鎂。
11.根據權利要求9所述的藥物組合物，其中所述乳酸的酯是乳酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸戊酯、乳酸己酯、乳酸庚酯、乳酸辛酯、乳酸壬酯、乳酸癸酯、乳酸十一烷基酯或乳酸十二烷基酯。
12.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中聚合的產乳酸化合物能夠在所述靶組織中水解以產生乳酸。
13.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚合的產乳酸化合物是聚乳酸(pla)。
14.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚乳酸是聚(l-丙交酯)(plla)、聚(d,l-丙交酯)(pdlla)或聚(d-丙交酯)(pdla)。
15.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚乳酸是聚(d,l-丙交酯)(pdlla)。
16.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚合的產乳酸化合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)。
17.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述聚合的產乳酸化合物是聚(乳酸-共-己內酯)。
18.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含按重量計至少1.0％的產乳酸化合物。
19.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含至少一種賦形劑或至少一種穩定劑。
20.根據權利要求1所述的藥物組合物，其進一步包含至少一種賦形劑。
21.根據權利要求1所述的藥物組合物，其進一步包含至少兩種賦形劑。
22.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中所述賦形劑選自由以下項組成的組：deman、rogosa和sharpe(mrs)生長培養基；明膠；乳清分離物；甜乳清；復配脫脂奶；麥芽糖糊精；低聚葡萄糖；低聚乳糖；低聚果糖；菊粉；酪蛋白酸鈉；羊奶；牛奶；脯氨酸；肉堿；乙酰肉堿；丙酰肉堿；谷氨酸；甘氨酸甜菜堿；糖原；海藻糖；甘露糖；木糖；甘露醇；山梨糖醇；麥芽糖；右旋糖；淀粉；乳糖；蔗糖；葡萄糖；亮氨酸；三亮氨酸；鈉鹽；鉀鹽；鋰鹽；和鈣鹽。
23.根據權利要求20所述的藥物組合物，其中所述賦形劑是亮氨酸和/或海藻糖。
24.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含按重量計至少5.0％的賦形劑。
25.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含按重量計至少5.0％的第一賦形劑和按重量計至少5.0％的第二賦形劑。
26.根據權利要求1所述的藥物組合物，其進一步包含至少一種穩定劑。
27.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述穩定劑包括表面活性劑。
28.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述穩定劑選自由以下項組成的組：甘露醇、羧甲基纖維素(cmc)、聚乙烯醇(pva)、聚山梨醇酯和泊洛沙姆。
29.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述穩定劑是聚山梨醇酯；泊洛沙姆；或聚乙烯醇。
30.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述穩定劑是聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60或聚山梨醇酯80。
31.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述穩定劑是聚山梨醇酯80。
32.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述穩定劑是泊洛沙姆184、泊洛沙姆185、泊洛沙姆188、泊洛沙姆234、泊洛沙姆235、泊洛沙姆238、泊洛沙姆333、泊洛沙姆334、泊洛沙姆335、泊洛沙姆338、泊洛沙姆403或泊洛沙姆407。
33.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述穩定劑是泊洛沙姆188。
34.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含按重量計至少0.10％的穩定劑。
35.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含至少一種賦形劑和至少一種穩定劑。
36.根據權利要求1所述的藥物組合物，其進一步包含以下中的至少一種：
37.根據權利要求36所述的藥物組合物，其中所述成孔劑選自由以下項組成的組：nacl、蔗糖、聚乙二醇(peg)和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。
38.根據權利要求36所述的藥物組合物，其中所述粘合劑選自由以下項組成的組：糖、粘合劑聚合物和含胺化合物。
39.根據權利要求36所述的藥物組合物，其中所述ph調節劑是緩沖劑、酸或堿。
40.根據權利要求36所述的藥物組合物，其中所述酯水解誘導劑包括胺。
41.根據權利要求1所述的藥物組合物，其進一步包含能夠產生酸的至少一種產酸分子，其中所述至少一種產酸分子不是乳酸或不包含乳酸。
42.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述產酸分子選自由以下項組成的組：乙酸、羥基酸、多官能酸和芳香酸，以及它們的酯、鹽和聚合物。
43.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述產酸分子選自由以下項組成的組：乙酸、乙醇酸、檸檬酸和水楊酸，以及它們的酯、鹽和聚合物。
44.根據權利要求41所述的藥物組合物，其中所述產酸分子是乙酰水楊酸。
45.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含用于慢性支氣管肺障礙的至少一種另外的治療劑。
46.根據權利要求45所述的藥物組合物，其中所述至少一種另外的治療劑被微囊化。
47.根據權利要求45所述的藥物組合物，其中所述至少一種另外的治療劑通過可降解接頭共價連接至所述產乳酸化合物。
48.根據權利要求1所述的藥物組合物，其與用于慢性或傳染性支氣管肺障礙的至少一種另外的治療劑共同施用。
49.根據權利要求48所述的藥物組合物，其中所述至少一種另外的治療劑是抗炎劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗真菌劑、血管擴張劑或支氣管擴張劑。
50.根據權利要求49所述的藥物組合物，其中所述抗炎劑選自由以下項組成的組：非甾體抗炎藥(nsaid)；皮質類固醇；糖皮質激素；甲氨蝶呤；柳氮磺吡啶；來氟米特；抗腫瘤壞死因子(tnf)藥物；環磷酰胺；促溶解脂質介質；麥考酚酯；阿片類藥物；和巴比妥類藥物。
51.根據權利要求49所述的藥物組合物，其中所述抗微生物劑選自由以下項組成的組：氨基糖苷類；安沙霉素類；β-內酰胺類；雙雙胍類藥物；碳頭孢烯類；碳青霉烯類；陽離子多肽；頭孢菌素類；氟喹諾酮類藥物；糖肽類；鐵螯合糖蛋白；亞麻酰胺；脂肽；大環內酯類；單內酰胺類；硝基呋喃類；惡唑烷酮類；青霉素類；多肽；季銨化合物；喹諾酮類；銀化合物；磺胺類藥物；和四環素類藥物。
52.根據權利要求49所述的藥物組合物，其中所述血管擴張劑選自由以下項組成的組：血管緊張素轉化酶(ace)抑制劑；血管緊張素受體阻滯劑(arb)；鈣通道阻滯劑(ccb)；和產生一氧化氮的化合物。
53.根據權利要求49所述的藥物組合物，其中所述支氣管擴張劑選自由以下項組成的組：沙丁胺醇、左沙丁胺醇、腎上腺素、沙美特羅、福莫特羅、異丙托溴銨、噻托溴銨、茶堿和氨茶堿。
54.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為推注劑量。
55.根據權利要求1所述的藥物組合物，其包含：
56.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為微球。
57.根據權利要求56所述的藥物組合物，其中所述微球具有至少1μm至至多1mm的直徑。
58.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含多個干燥顆粒。
59.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少0.5μm的dv50。
60.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少1.5μm至至多7.5μm的中值質量空氣動力學直徑(mmad)。
61.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至多5.0μm的中值質量空氣動力學直徑(mmad)。
62.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有小于2.0的分散性。
63.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少0.5至1.0的分散性。
64.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少0.9的分散性。
65.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至靶組織的按質量計至少25.0％至至多125％的所述組合物的遞送劑量。
66.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至靶組織的按質量計至少30％的所述產乳酸化合物的遞送劑量。
67.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至靶組織的按質量計每單位劑量至少7.8mg的所述產乳酸化合物的遞送劑量。
68.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至靶組織的按質量計每單位劑量至多50mg的所述產乳酸化合物的遞送劑量。
69.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少0.1g/cm3至0.8g/cm3的堆積密度。
70.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少0.5g/cm3的堆積密度。
71.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少0.2g/cm3至1.0g/cm3的振實密度。
72.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有至少0.6g/cm3的振實密度。
73.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有按重量計至少1.0％至7.0％水的水分含量。
74.根據權利要求58所述的藥物組合物，其中所述干燥顆粒具有按重量計至少2.3％水的水分含量。
75.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于遞送至氣管、支氣管、細支氣管和/或肺泡。
76.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于遞送至所述肺。
77.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制為膠囊或片劑。
78.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含可遞送至靶組織的每單位劑量至少7.8mg的所述產乳酸化合物。
79.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中所述組合物包含每單位劑量至少15mg的所述產乳酸化合物。
80.根據權利要求79所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過吸入器遞送。
81.根據權利要求80所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過干粉吸入器(dpi)遞送。
82.根據權利要求80所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過定量吸入器(mdi)遞送。
83.根據權利要求80所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于通過軟霧吸入器(smi)遞送。
84.根據權利要求1所述的藥物組合物，其與吸入器組合。
85.一種用于支氣管肺遞送的吸入裝置，所述吸入裝置包括：
86.根據權利要求85所述的裝置，其中所述吸入器是干粉吸入器(dpi)。
87.根據權利要求85所述的裝置，其中所述吸入器是定量吸入器(mdi)。
88.根據權利要求85所述的裝置，其中所述吸入器是軟霧吸入器(smi)。
89.根據權利要求85中任一項所述的裝置，其中所述吸入器包括：
90.一種制備包含產乳酸化合物的噴霧干燥的藥物組合物的方法，所述方法包括：
91.一種制備包含產乳酸化合物的噴霧干燥的藥物組合物的方法，所述方法包括：
92.根據權利要求90所述的方法，其中制備所述液體原料的步驟包括將固體原料溶解到水溶液中。
93.根據權利要求90所述的方法，其中制備所述液體原料的步驟包括將固體原料溶解到有機溶液中。
94.根據權利要求90所述的方法，其中制備所述液體原料的步驟包括：
95.根據權利要求90所述的方法，其中所述固體原料包含：
96.根據權利要求90所述的方法，其中所述固體原料包含：
97.根據權利要求90所述的方法，其中所述固體原料包含按重量計至少20％至至多80％的產乳酸化合物。
98.根據權利要求90所述的方法，其中所述固體原料包含按重量計至少1％至至多15％的賦形劑。
99.根據權利要求90所述的方法，其中所述固體原料包含按重量計至少2.5％-7.5％的第一賦形劑和按重量計至少2.5％-7.5％的第二賦形劑。
100.根據權利要求90所述的方法，其中所述固體原料包含按重量計至少10％至至多50％的穩定劑。
101.根據權利要求90所述的方法，其中所述液體原料包含溶解在水溶液中的至少0.1g/l的固體原料。
102.根據權利要求90所述的方法，其中所述液體原料包含溶解在水溶液中的至少5g/l的固體原料。
103.根據權利要求90所述的方法，其中所述液體原料包含溶解在水溶液中的至少0.01％至至多10％的固體原料。
104.根據權利要求90所述的方法，其中所述液體原料包含溶解在水溶液中的至少0.5％的固體原料。
105.根據權利要求90所述的方法，其中0.5l的所述液體原料包含：
106.根據權利要求90所述的方法，其中0.5l的所述液體原料包含：
107.根據權利要求90所述的方法，其中0.5l的所述液體原料包含至少0.1g至至多10g產乳酸化合物。
108.根據權利要求90所述的方法，其中0.5l的所述液體原料包含至少0.1g至至多10g賦形劑。
109.根據權利要求90中任一項所述的方法，其中0.5l的所述液體原料包含至少0.05g至至多5g的第一賦形劑和至少0.05g至至多5g的第二賦形劑。
110.根據權利要求90所述的方法，其中0.5l的所述液體原料包含至少0.1g至至多10g穩定劑。
111.根據權利要求90所述的方法，其中0.5l的所述液體原料包含至少10g至至多50g有機溶液。...
【專利技術屬性】
技術研發人員：阿瑟·蒂普頓，安德魯·奧康納，
申請(專利權)人：艾維爾勒斯生物公司，
類型：發明
國別省市：
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