硫代鉬酸鹽類似物制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供新的硫代鉬酸鹽衍生物，新的硫代鉬酸鹽衍生物的制備方法，新的硫代鉬酸鹽衍生物的藥物組合物，使用新的硫代鉬酸鹽衍生物治療與異常血管生成有關(guān)的疾病、銅代謝紊亂、神經(jīng)變性疾病、肥胖癥或ＮＦ－κＢ調(diào)節(jié)障礙的方法，以及使用硫代鉬酸鹽衍生物的藥物組合物治療與異常血管生成有關(guān)的疾病、銅代謝紊亂、神經(jīng)變性疾病、肥胖癥或ＮＦ－κＢ調(diào)節(jié)障礙的方法。（*該技術(shù)在2023年保護(hù)過(guò)期，可自由使用*）

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】

本專利技術(shù)通常涉及新的硫代鉬酸鹽衍生物，新的硫代鉬酸鹽衍生物的制備方法，新的硫代鉬酸鹽衍生物的藥物組合物，以及使用新的硫代鉬酸鹽衍生物和新的硫代鉬酸鹽衍生物的藥物組合物治療或預(yù)防與異常血管生成有關(guān)的疾病、銅代謝紊亂、神經(jīng)變性疾病、肥胖癥或NF-κB調(diào)節(jié)障礙的方法。
技術(shù)介紹
大多數(shù)形式的癌癥源自于實(shí)體瘤(Shockley et al.，Ann.N.Y. Acad.Sci.1991，617367-382)，其在臨床上對(duì)治療例如使用單克隆抗體和免疫毒素的治療具有耐藥性。用于癌癥治療的抗血管生成療法從認(rèn)識(shí)發(fā)展而來(lái)，這種認(rèn)識(shí)是為了持續(xù)生長(zhǎng)，實(shí)體瘤需要血管生成(即，新的血管生成)(Folkman，Ann.Surg.1972，175409-416；Folkman，Mol.Med.1995，1(2)120-122；Folkman，Breast Cancer Res.Treat.1995，36(2)109-118；Hanahan et al.，Cell1996，86(3)353-364)。抗血管生成療法的效力在動(dòng)物模型中已經(jīng)得到證明(Millauer et al.，Cancer Res.1996，561615-1620；Borgstrom et al.，Prostrate1998，351-10；Benjamin et al.，J.Clin.Invest.1999，103159-165；Merajver etal.，Proceedings of Special AACR Conference on Angiogenesis and CanceR1998，Abstract #B-11，January 22-24)。在沒(méi)有血管生成的情況下，實(shí)體瘤的內(nèi)細(xì)胞層沒(méi)有充分被滋養(yǎng)。此外，血管生成(即，異常血管化)還與許多其它疾病有關(guān)(例如，眼新血管疾病、黃斑變性、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等等)。新近，在動(dòng)物模型中，抑制血管生成與脂肪組織損失和體重減輕有著直接的關(guān)系，這表明抗血管生成療法可以用于預(yù)防肥胖癥(Rupnick et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.2002，9910730-10735)。與此相反的是，除特殊情況外(例如，傷口修復(fù)，月經(jīng)期間的子宮內(nèi)壁增殖)，正常組織不需要生成血管。因此，需要生成血管是腫瘤細(xì)胞與正常組織之間一種顯著的差異。重要地是，腫瘤細(xì)胞對(duì)血管生成的依賴性，與正常細(xì)胞相比在數(shù)量上大于正常組織和腫瘤組織之間的細(xì)胞復(fù)制和細(xì)胞死亡的差異，這一點(diǎn)常常在癌癥治療中被利用。血管生成需要銅，這一點(diǎn)已經(jīng)被大量研究所證實(shí)(Parke et al.，Am.J.Pathol.1988，137173-178；Rajuet al.，Natl.Cancer Inst.1982，691183-1188；Ziche et al.，Natl.Cancer Inst.1982，69475-482；Gullino，Anticancer Res.1986，6(2)153-158)。在本領(lǐng)域中，已經(jīng)報(bào)道了通過(guò)降低體內(nèi)銅的量，從而預(yù)防動(dòng)物模型中的血管生成并因此減少腫瘤生長(zhǎng)(Brem et al.，Neurosurgery1990，26391-396；Bremet al.，Am.J.Pathol.1990，137(5)1121-1142；Yoshidaet al.，Neurosurgery 1995 37(2)287-295)。這些方法包括結(jié)合采用銅螯合劑和低銅飲食。新近，Brewer等人，國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US99/20374已經(jīng)表明銅螯合劑(例如，四硫代鉬酸鹽)可以有效的治療需要血管生成的疾病(例如，實(shí)體瘤生長(zhǎng))。除誘導(dǎo)血管生成之外，銅在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和存活方面也具有直接的作用。在患有許多不同實(shí)體癌的患者的血漿和腫瘤組織中，存在高含量的銅(Chakravarty et al.，J Cancer Res.Clin.Oncol.1984，108312-315)。最近，已經(jīng)表明四硫代鉬酸鹽下調(diào)了NF-κB的表達(dá)并抑制了其移位至炎性乳腺癌細(xì)胞系SUM 149中的細(xì)胞核(Pan et al.，Cancer Res.2002，624854-4859)。在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞存活率過(guò)程中可能涉及NF-κB體系并因此通過(guò)四硫代鉬酸鹽下調(diào)了其在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，這表示了銅的螯合對(duì)腫瘤存活率的直接作用。因此，在治療和/或預(yù)防血管生成以及在減少腫瘤細(xì)胞成活率中，需要全面探索新的硫代鉬酸鹽化合物即銅螯合劑的潛在作用。這樣的新硫代鉬酸鹽化合物對(duì)于治療各種與血管生成有關(guān)的疾病例如癌癥、銅代謝紊亂、神經(jīng)變性疾病或肥胖癥以及治療炎癥等的NF-κB途徑受到調(diào)節(jié)障礙的疾病可能是有效的。專利技術(shù)概述通過(guò)提供新的硫代鉬酸鹽衍生物，新的硫代鉬酸鹽衍生物的制備方法，新的硫代鉬酸鹽衍生物的藥物組合物，以及使用新的硫代鉬酸鹽衍生物及其藥物組合物治療或預(yù)防與異常血管生成有關(guān)的疾病、銅代謝紊亂、神經(jīng)變性疾病、肥胖癥或NF-κB調(diào)節(jié)障礙的方法，本專利技術(shù)滿足這些以及其它要求。第一方面，本專利技術(shù)提供一種結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 或其溶劑化物或水合物或N-氧化物，其中R1、R2、R3、R5、R6和R7獨(dú)立地是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代環(huán)雜烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜芳基烷基、取代雜芳基烷基、雜烷基或取代雜烷基；R4和R8獨(dú)立地是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代環(huán)雜烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜芳基烷基、取代雜芳基烷基、雜烷基或取代雜烷基、或者當(dāng)N是芳環(huán)的一部分時(shí)則不存在；任選地，R1和R2一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，R5和R6一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，R1和R2一起，R2和R3一起以及R2和R4一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，R5和R6一起，R6和R7一起以及R6和R8一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，R3和R7一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；以及Y-2是(MoS4)-2、(Mo2S12)-2、(Mo2S9)-2、(Mo2S7)-2、(Mo2S8)-2、(Mo2S11)-2、(Mo2S6)-2或(Mo2S13)-2；條件是如果Y是(MoS4)-2以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是相同的，那么R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一個(gè)不是氫、甲基、乙基或正丙基。第二方面，本專利技術(shù)提供新的硫代鉬酸鹽衍生物的藥物組合物。該藥物組合物通常包含一種或多種硫代鉬酸鹽衍生物、其水合物、溶劑化物或N-氧化物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑和助劑。稀釋劑、載體、賦形劑和助劑的選擇將取決于所需的給藥方式以及其它因素。第三方面，本專利技術(shù)提供治療或預(yù)防以異常血管生成為特征的疾病、銅代謝紊亂、神經(jīng)變性疾病、肥胖癥或NF-κB調(diào)節(jié)障礙的方法。所述的方法通常包括給需要這種治療或預(yù)防的患者服用治療有效量的新的硫代鉬酸鹽衍生物和/或其藥物組合物。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明附圖說(shuō)明圖1說(shuō)明二(膽堿)四硫代鉬酸鹽對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的作用；圖2說(shuō)明二(膽堿)四硫代鉬酸鹽不誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
一種結(jié)構(gòu)式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其溶劑化物或水合物，其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］獨(dú)立地是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、環(huán)烷基、取代 環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代環(huán)雜烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜芳基烷基、取代雜芳基烷基、雜烷基或取代雜烷基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［８］獨(dú)立地是氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、取代環(huán)雜烷基、雜 芳基、取代雜芳基、雜芳基烷基、取代雜芳基烷基、雜烷基或取代雜烷基、或者當(dāng)Ｎ是芳環(huán)的一部分時(shí)，則不存在；任選地，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起是烷二基 、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起以及Ｒ↑［２］和Ｒ↑［４］一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起，Ｒ↑［６］和 Ｒ↑［７］一起以及Ｒ↑［６］和Ｒ↑［８］一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；任選地，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［７］一起是烷二基、取代烷二基、雜烷二基或取代雜烷二基；以及Ｙ↑［－２］是（ＭｏＳ↓［４］）↑［－２］、（Ｍｏ ↓［２］Ｓ↓［１２］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［９］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［７］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［８］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［１１］）↑［－２］、（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［６］）↑［－２］或（Ｍｏ↓［２］Ｓ↓［１３］）↑［－２］；條件是如果Ｙ是（ＭｏＳ↓［４］）↑［－２］以及Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］是相同的，那么Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑ ［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］中的每一個(gè)不是氫、甲基、乙基或正丙基。...

【技術(shù)特征摘要】
...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：羅伯特J特南斯基，安德魯馬扎爾，帕特里夏L格拉德斯通，迪米特里庫(kù)庫(kù)瓦尼斯，埃米L阿倫，肖恩M奧黑爾，梅利莎LP普賴斯，史蒂文R皮里謝潑德，費(fèi)爾南多多納特，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：阿特努奧恩公司，密歇根大學(xué)董事會(huì)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：US[美國(guó)]