【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本專利技術涉及式(v)的環狀2-氨基-3-氰基噻吩及其衍生物：其中r1a、r1b、r2a、r2b、z、r4、r5、r14、a、p、u、v和w具有權利要求和說明書中給出的含義，所述化合物作為kras抑制劑的用途，含有此類化合物的藥物組合物和制劑，以及它們作為藥物的用途/醫學用途，尤其是作為治療和/或預防腫瘤學疾病(例如癌癥)的藥劑。
技術介紹
1、v-ki-ras2?kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)是ras蛋白家族的一種小gtp酶，以gtp結合或gdp結合狀態存在于細胞中(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；nimnual等人,sci.stke.,2002,2002(145):pe36)。gtp酶激活蛋白(gap)如nf1的結合增加了ras家族蛋白的gtp酶活性。鳥嘌呤核苷酸交換因子(gef)如sos1(son?of?sevenless?1)促進ras家族蛋白釋放gdp，從而允許gtp結合(chardin等人,science,1993,260(5112):1338-43)。當處于gtp結合狀態時，ras家族蛋白是具有活性的，并且與包括c-raf和磷酸肌醇3-激酶(pi3k)在內的效應蛋白接合以促進raf/絲裂原或細胞外信號調節激酶(mek/erk)通路、pi3k/akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mtor)通路和ralgds(ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子)通路(mccormick等人,j.mol.med.(berl).,2016,94(3):253-8；r
2、ras家族蛋白中的癌癥相關突變抑制其固有的和gap誘導的gtp酶活性，導致gtp結合/活性突變ras家族蛋白的群體增加(mccormick等人,expert?opin.ther.targets.,2015,19(4):451-4；hunter等人,mol.cancer?res.,2015,13(9):1325-35)。這進而導致突變ras家族蛋白下游的效應通路(例如raf/mek/erk、pi3k/akt/mtor、ralgds通路)的持續激活。kras突變(例如，氨基酸g12、g13、q61、a146)發現于多種人癌癥中，包括肺癌、結直腸癌和胰腺癌(cox等人,nat.rev.drug?discov.,2014,13(11):828-51)。ras家族蛋白/ras基因的改變(例如突變、過表達、基因擴增)也被描述為對如egfr抗體西妥昔單抗和帕尼單抗等癌癥藥物(leto等人,j.mol.med.(berl).2014年7月；92(7):709-22)和egfr酪氨酸激酶抑制劑奧西替尼/azd9291(ortiz-cuaran等人,clin.cancer?res.,2016,22(19):4837-47；eberlein等人,cancer?res.,2015,7?5(12):2489-500)的耐藥性機制。
3、在腫瘤適應證的子集(諸如胃癌、胃食管結合部癌和食管癌)中，野生型(wt)kras原癌基因的顯著擴增充當驅動改變，并使具有該基因型的腫瘤模型在體外和體內對kras成癮(wong等人nat?med.,2018,24(7):968-977)。相比之下，非擴增的kras?wt細胞系是kras非依賴性的，除非它們在間接引起kras活化的基因中攜帶次級改變(meyers等人,natgenet.,2017,49:1779-1784)。基于這些數據，預期有kras?wt靶向活性的kras靶向劑的治療窗。
4、影響例如kras的密碼子12的遺傳改變將天然存在于該位置的甘氨酸殘基用不同的氨基酸(如天冬氨酸(g12d突變或kras?g12d)、半胱氨酸(g12c突變或kras?g12c)、纈氨酸(g12v突變或kras?g12v)等)取代。類似地，kras的密碼子13、61和146內的突變通常在kras基因中發現。總之，kras突變在35％的肺癌、45％的結直腸癌和高達90％的胰腺癌中是可檢測的(herdeis等人,curr?opin?struct?biol.,2021,71:136-147)。
5、總之，野生型或突變的kras(例如，g12d、g12v和g12c)的結合劑/抑制劑預期遞送抗癌功效。
6、因此，需要開發在治療由kras、尤其是在第12位或第13位突變的kras介導的癌癥和/或在野生型擴增的kras介導的癌癥中有效的新化合物，該新化合物還具有期望的藥理學特性，包括但不限于：代謝穩定性、血漿蛋白結合、溶解度和滲透性。
技術實現思路
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種式(V)的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(Va)
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(Vb)
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其鹽，其中環A選自
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(Vc)
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(Vd)
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物或其鹽，其中
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物或其鹽，其中R5選自
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其鹽，其中R5選自
10.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其鹽，其中R5選自
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或鹽，其中
12.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或鹽，其中
13.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：
14.根據權
15.根據權利要求1至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療和/或預防癌癥。
16.根據權利要求15所述的用于所述用途的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將所述化合物或鹽與一種或多種其他藥理學活性物質組合施用。
17.根據權利要求15或16中所述的用于所述用途的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述癌癥選自胰腺癌、肺癌、結直腸癌、膽管癌、闌尾癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、彌漫大B細胞淋巴瘤、食管癌、胃食管癌、慢性淋巴細胞白血病、肝細胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、腎癌和肉瘤。
18.根據權利要求15至17中任一項所述的用于所述用途的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述癌癥包括具有KRAS突變或KRAS野生型擴增的腫瘤細胞。
19.根據權利要求18所述的用于所述用途的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述KRAS突變選自：KRAS?G12C、KRAS?G12D、KRAS?G12V和KRAS?G13D。
20.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種其他藥理學活性物質。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種式(v)的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(va)
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(vb)
4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其鹽，其中環a選自
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(vc)
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物或其鹽，所述化合物具有式(vd)
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物或其鹽，其中
8.根據權利要求1至7中任一項所述的化合物或其鹽，其中r5選自
9.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其鹽，其中r5選自
10.根據權利要求1至8中任一項所述的化合物或其鹽，其中r5選自
11.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或鹽，其中
12.根據權利要求1至10中任一項所述的化合物或鹽，其中
13.根據權利要求1至12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：
14.根據權利要求1至13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
15.根據權利要求1至13...
【專利技術屬性】
技術研發人員：J·布羅克，J·艾布特，崔劍文，S·W·菲西克，A·戈爾納，T·霍奇斯，A·利特爾，A·曼圖利迪斯，J·潘，D·薩爾卡，C·A·P·斯姆瑟斯特，孫琪，A·瓦特森，
申請(專利權)人：勃林格殷格翰國際有限公司，
類型：發明
國別省市：
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