【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，尤其涉及一種釓布醇注射液組合物及其制備方法。
技術介紹
1、釓布醇為大環類含釓對比劑，為白色或類白色粉末，無臭，在水中極易溶解，在無水乙醇和正庚烷中幾乎不溶。釓布醇注射液由bayer研發并上市，最早于1999在瑞士獲批上市，目前已在美國、日本及英國和德國等歐洲主流國家上市。該產品在各國上市濃度均為1mol/l，上市信息披露其處方中輔料組成為1mmol/l的考布曲鈣鈉、10mmol/l的氨丁三醇，溶媒為注射用水，并使用鹽酸調節藥液ph值為6.6～8.0。該產品給藥途徑為靜脈注射，主要用于顱腦和脊髓磁共振成像、全身mri和對比增強磁共振血管造影。
2、大環類含釓對比劑與其它線性含釓對比劑均會在大腦及其它組織發生衡量釓沉積。動物實驗研究顯示在重復使用含釓對比劑后，線性含釓對比劑的沉積量比大環類更高，釓布醇為大環類含釓對比劑，風險極低。但是，當前釓布醇注射液在臨床應用過程中靜脈注射后，注射部位可能發生變紅或腫脹的不良反應，該不良反應主要為藥液為高滲透溶液所致。
3、因此，急需找到一種科學合理的處方組成，減輕或避免注射部位紅腫、疼痛的不良反應，組分中關鍵功能性物質穩定，臨床應用安全。
技術實現思路
1、專利(cn106620726a)在制備釓布醇注射液時，認為去除氨丁三醇并使用磷酸作為ph調節劑后，可進一步降低藥液中游離釓含量，且又能避免輔料氨丁三醇的副作用。然而，現實理論是氨丁三醇在本品中用量較低(低于常規治療劑量的1/10)，且作為一種極佳的生
2、因此，在本專利技術中，保留了對于氨丁三醇的使用，嘗試尋找能夠消除高滲透液引起的注射部位紅腫、疼痛的副作用。
3、在實驗過程中，申請人偶然發現，在釓布醇注射液中加入低劑量4mg左右的鹽酸利多卡因時，就可達到消除注射部位紅腫疼痛的目的。通常情況下，鹽酸利多卡因用于局部麻醉，且用于麻醉的劑量為50～300mg，特別的當用于靜脈麻醉或靜注區域阻滯時，最低劑量為50mg。
4、為了解決釓布醇注射部位紅腫、疼痛的問題，本專利技術擬采用以下技術方案：
5、一種釓布醇藥物組合物，包括組分釓布醇、考布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇，其中，鹽酸利多卡因低于起麻醉作用的閾劑量。
6、閾劑量，是指藥物引起受試對象(人或動物)開始發生效應的劑量，即低于閾劑量效應不發生，達到劑量時作用即將發生。
7、進一步地，所述組合物制劑類型為注射液。
8、進一步地，每7.5ml注射液含有釓布醇4～5g、考布曲鈣鈉2～4mg、鹽酸利多卡因4～21mg和氨丁三醇8～10mg。
9、對比增強磁共振血管造影(ce-mra)一個觀察視野的成像：體重低于75kg，使用7.5ml的鈣鈉布醇注射液；體重大于或等于75kg，使用10ml鈣鈉布醇注射液(相當于0.1～0.15mmol/kg體重)；多于一個觀察視野的成像：體重低于75kg，使用15ml鈣鈉布醇注射液；體重大于或等于75kg，使用20ml(相當于0.2-0.3mmol/kg體重)。
10、本專利技術中的還提供了釓布醇注射液組合物的制備方法：先取一定體積的注射用水，再將考布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇和釓布醇加入到所述注射用水中，攪拌使其完全溶解后加入ph調節劑，補充注射用水至全量，得到釓布醇藥物組合物。
11、本專利技術中，考布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇和釓布醇的加入順序不限，優選為將布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇和釓布醇依次加入。
12、進一步地，考布曲鈣鈉與鹽酸利多卡因的摩爾比為(0.6～1.05)：(2～10)，優選為0.95:2。
13、進一步地，氨丁三醇與鹽酸利多卡因的摩爾比為10：(2～10)，優選為10:2。
14、進一步地，釓布醇與鹽酸利多卡因的摩爾比為1000：(2～10)，優選為1000:2。
15、進一步地，所述注射用水的體積為配液總量的40％～70％，優選為50％～60％。
16、進一步地，所述注射用水溫度低于50℃，優選為低于30℃。
17、本專利技術中，調節ph為本領域常規使用的ph調節劑，可以是酸，也可以為堿，本領域技術人員可以根據所選擇ph調節劑的種類，選擇具體ph調節劑的用量，只要滿足最終釓布醇注射液的ph值在6.6～8.0即可。
18、進一步地，所述ph調節劑調節至ph為6.8～7.2。
19、進一步地，所述ph調節劑為鹽酸。
20、本專利技術中，釓布醇注射液可按照本領域常規操作手段進行灌裝滅菌，所述滅菌一般為121℃下滅菌15min，實施例中表示為121℃╳15min。
21、在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本專利技術各較佳實例。
22、與現有技術相比，本專利技術的有益效果如下：
23、(1)加入低劑量鹽酸利多卡因制得的釓布醇注射液組合物可有效的避免或減輕其在臨床使用過程中注射部位紅腫、疼痛等異常不良反應。
24、(2)本專利技術中的釓布醇注射液具有較好的穩定性，且游離釓離子含量低。
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1.一種釓布醇藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括釓布醇、考布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇，其中，鹽酸利多卡因低于起麻醉作用的閾劑量。
2.根據權利要求1所述的釓布醇藥物組合物，其特征在于，所述組合物制劑類型為注射液。
3.根據權利要求2所述的釓布醇藥物組合物，其特征在于，每7.5mL注射液含有釓布醇4～5g、考布曲鈣鈉2～4mg、鹽酸利多卡因4～21mg和氨丁三醇8～10mg。
4.根據權利要求1～3任意一項所述的釓布醇藥物組合物的制備方法，其特征在于，先取一定體積的注射用水，再將考布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇和釓布醇加入到所述注射用水中，攪拌使其完全溶解后加入pH調節劑，補充注射用水至全量，得到釓布醇藥物組合物。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，考布曲鈣鈉與鹽酸利多卡因的摩爾比為(0.6～1.05)：(2～10)，優選為0.95:2。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，氨丁三醇與鹽酸利多卡因的摩爾比為10：(2～10)，優選為10:2。
7.根據權利要求4所述的制備方法，
8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述注射用水的體積為配液總量的40％～70％，優選為50％～60％。
9.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述注射用水溫度低于50℃，優選為低于30℃。
10.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述pH調節劑調節pH至6.8～7.2。
...【技術特征摘要】
1.一種釓布醇藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括釓布醇、考布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇，其中，鹽酸利多卡因低于起麻醉作用的閾劑量。
2.根據權利要求1所述的釓布醇藥物組合物，其特征在于，所述組合物制劑類型為注射液。
3.根據權利要求2所述的釓布醇藥物組合物，其特征在于，每7.5ml注射液含有釓布醇4～5g、考布曲鈣鈉2～4mg、鹽酸利多卡因4～21mg和氨丁三醇8～10mg。
4.根據權利要求1～3任意一項所述的釓布醇藥物組合物的制備方法，其特征在于，先取一定體積的注射用水，再將考布曲鈣鈉、鹽酸利多卡因、氨丁三醇和釓布醇加入到所述注射用水中，攪拌使其完全溶解后加入ph調節劑，補充注射用水至全量，得到釓布醇藥物組合物。
5.根據權利要求4所述的制...
【專利技術屬性】
技術研發人員：夏言富，孫椿林，余悅東，杜祖銀，黃浩喜，
申請(專利權)人：海南倍特藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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