【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專(zhuān)利技術(shù)屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿尼芬凈降解雜質(zhì)及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、近年來(lái)，隨著腫瘤化療、器官移植、艾滋病等發(fā)病率的增加，免疫系統(tǒng)受到抑制的人群不斷增多，深部真菌感染的發(fā)生率以及由此引起的死亡率持續(xù)上升，已經(jīng)成為臨床較為棘手的問(wèn)題之一。阿尼芬凈是第三代棘白菌素類(lèi)半合成抗真菌藥，是棘白菌素b的衍生物，由真菌構(gòu)巢曲霉產(chǎn)生的環(huán)六肽類(lèi)化合物--棘白菌素b與合成得到的側(cè)鏈對(duì)接而成，用以治療念珠菌菌血癥以及腹腔膿腫、腹膜炎、食管念珠菌等其它類(lèi)型的念珠菌感染。其化合物結(jié)構(gòu)式如下：
2、。
3、阿尼芬凈作為藥物，其純度和雜質(zhì)都有較高的要求，以保證藥物的有效性和安全性。雜質(zhì)研究是藥物研發(fā)過(guò)程中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，直接關(guān)系到藥物的質(zhì)量控制以及用藥安全性，通過(guò)控制藥物產(chǎn)品中的雜質(zhì)可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量以及安全性。藥物的雜質(zhì)主要源于合成過(guò)程中副產(chǎn)物以及藥物的降解。阿尼芬凈在長(zhǎng)期存放過(guò)程中會(huì)降解雜質(zhì)，為了確保藥品的安全性和有效性，降低用藥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)降解雜質(zhì)進(jìn)行研究及控制是非常必要的，這就需要確定雜質(zhì)化合物的制備方法，并且提供合格的對(duì)照品。lanning?zhao等在文獻(xiàn)《isolation,?identification?and?characterization?of?potential?impurities?ofanidulafungin》中報(bào)道了阿尼芬凈不穩(wěn)定，在堿性條件下會(huì)開(kāi)環(huán)降解生成雜質(zhì)imp-1，但是并沒(méi)有分離出其兩個(gè)差向異構(gòu)體，也沒(méi)有報(bào)道這兩個(gè)差向異構(gòu)體作為阿尼芬凈降解雜質(zhì)的制備方法，而本專(zhuān)利技術(shù)在充分分析雜質(zhì)結(jié)
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專(zhuān)利技術(shù)需要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供阿尼芬凈降解雜質(zhì)及其制備方法，對(duì)阿尼芬凈進(jìn)行更全面的質(zhì)量控制，保證用藥安全性。
2、為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本專(zhuān)利技術(shù)提采用的技術(shù)方案是，阿尼芬凈降解雜質(zhì)化合物結(jié)構(gòu)式如下式：
3、雜質(zhì)1
4、雜質(zhì)2
5、本專(zhuān)利技術(shù)提供以下技術(shù)方案用于該雜質(zhì)化合物的制備，該方法包括將阿尼芬凈溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑后，在堿性條件下得到含阿尼芬凈雜質(zhì)粗品，然后進(jìn)行高壓制備分離得到雜質(zhì)1、2，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈中的一種或其組合，具體包括以下步驟：
6、1）將阿尼芬凈加入有機(jī)溶劑和水的混合溶劑中，待全部溶解后，加入堿，調(diào)ph，攪拌，反應(yīng)完全后蒸干溶劑，得到雜質(zhì)粗品。
7、2）將上述雜質(zhì)粗品加入有機(jī)溶劑溶解后，濾膜過(guò)濾后，注入高壓制備色譜儀中，分別收集阿尼芬凈雜質(zhì)1、雜質(zhì)2的洗脫液。
8、3）將阿尼芬凈雜質(zhì)1、雜質(zhì)2的洗脫液分別分出乙腈層，蒸干溶劑，得到阿尼芬凈雜質(zhì)1、雜質(zhì)2。
9、進(jìn)一步的，步驟1）中，所述阿尼芬凈和混合溶劑的質(zhì)量體積比g/ml為1：10-25。
10、進(jìn)一步的，步驟1）中，所述有機(jī)溶劑為丙酮。
11、進(jìn)一步的，步驟1）中，所述有機(jī)溶劑和水的體積比例1-4：1，優(yōu)選2：1。
12、進(jìn)一步的，步驟1）中，所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，其中有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、氨水，無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選為三乙胺。
13、進(jìn)一步的，步驟1）中，所述反應(yīng)ph為8-10，其中優(yōu)選ph為9。
14、進(jìn)一步的，步驟1）中，所述反應(yīng)溫度為20-30℃；所述反應(yīng)時(shí)間2-8h。
15、進(jìn)一步的，步驟2）中，所述液相色譜儀參數(shù)為：色譜柱nano-micro，21.2*250mm，10um；流動(dòng)相比例為乙腈：含0.03%甲酸的純水為42：58；流速為16ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。
16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專(zhuān)利技術(shù)取得的技術(shù)效果是：
17、1、本專(zhuān)利技術(shù)提供一種阿尼芬凈雜質(zhì)1、雜質(zhì)2的制備方法，彌補(bǔ)了目前無(wú)該兩個(gè)雜質(zhì)一起的制備方法的空缺，且工藝路線(xiàn)簡(jiǎn)單，操作方便。
18、2、本專(zhuān)利技術(shù)可以一次性制備兩個(gè)雜質(zhì)1、雜質(zhì)2，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)操作，兩個(gè)雜質(zhì)都為阿尼芬凈降解產(chǎn)物，雜質(zhì)純度>95%，可作為雜質(zhì)對(duì)照品，便于對(duì)阿尼芬凈原料或制劑的純度進(jìn)行檢測(cè)和控制，對(duì)其質(zhì)量研究有重要的實(shí)用價(jià)值。
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1.一種阿尼芬凈降解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，將阿尼芬凈溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑后，在堿性條件下得到含阿尼芬凈雜質(zhì)粗品，然后進(jìn)行高壓制備分離得到雜質(zhì)1、2，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈中的一種或其組合
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述阿尼芬凈和混合溶劑的質(zhì)量體積比g/ml為1：10-25。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述有機(jī)溶劑為丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述有機(jī)溶劑和水的體積比例1-4：1，優(yōu)選為2：1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，其中有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、氨水，無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選為三乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述反應(yīng)pH為8-10，其中優(yōu)選pH為9。
8.根據(jù)權(quán)利要
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所述液相色譜條件：色譜柱Nano-Micro，21.2*250mm，10um；流動(dòng)相比例為乙腈：含0.03%甲酸的純水為42：58；流速為16ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種阿尼芬凈降解雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，將阿尼芬凈溶于有機(jī)溶劑和水的混合溶劑后，在堿性條件下得到含阿尼芬凈雜質(zhì)粗品，然后進(jìn)行高壓制備分離得到雜質(zhì)1、2，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈中的一種或其組合
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述阿尼芬凈和混合溶劑的質(zhì)量體積比g/ml為1：10-25。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述有機(jī)溶劑為丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述有機(jī)溶劑和水的體積比例1-4：1，優(yōu)選為2：1。
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【專(zhuān)利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉魏，武倩蔚，楊慧，趙晶晶，劉娜，朱瑩靜，董桂敏，彭沖，邱召來(lái)，王芹芳，李亞楠，張晴，李敏，
申請(qǐng)(專(zhuān)利權(quán))人：華北制藥集團(tuán)新藥研究開(kāi)發(fā)有限責(zé)任公司，
類(lèi)型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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