【技術實現步驟摘要】
本申請涉及有機化合物，具體涉及一種雜芳基衍生物的制備及用途。
技術介紹
1、lrrk2(富亮氨酸重復激酶-2)蛋白屬于富亮氨酸重復激酶家族，由具有高種間相似的2527個氨基酸序列組成。lrrk2蛋白的特征在于在單個蛋白中顯示gtp酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶活性。在包括腦的多種器官和組織中觀察到表達的lrrk2蛋白，并且其在細胞水平上存在于細胞質或細胞膜和線粒體外膜中。此外，lrrk2蛋白具有五個功能上重要的結構域，并且通過蛋白相互作用和酶促作用以及通過自身磷酸化的自動調節(jié)作用推斷其調節(jié)細胞的功能。特別地，已知伴侶機制、細胞骨架排列、蛋白翻譯機制、突觸小泡內吞作用、促分裂原活化蛋白激酶-型號級聯和泛素/自噬蛋白降解途徑受lrrk2蛋白調節(jié)。
2、據報道，lrrk2蛋白與阿爾茲海默氏病相關的輕度認知障礙進程、左旋多巴誘導的運動障礙和神經前體分化相關的中樞神經系統疾病有關。此外，據報道，lrrk2蛋白的s2019s突變增加了非皮膚癌的發(fā)病率，例如急性髓性白血病、腎癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等。具體地，lrrk2蛋白的g2019s突變增加了lrrk2激酶結構域的催化活性。此外，據報道，lrrk2蛋白還與肌萎縮側索硬化、類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎相關。lrrk2高表達與卵巢癌患者的晚期臨床特征和不良生存率高度相關，lrrk2的抑制或耗竭增加了治療乳腺癌藥物對卵巢癌細胞的敏感性，增強藥效。
3、egfr是上皮生長因子(egf)細胞增殖和信號傳導的受體。egfr屬于erbb受體家族的一種，該家族包括egfr(erbb-1
4、雖然，現在針對lrrk2激酶或異常lrrk2突變激酶抑制劑和egfr突變激酶抑制劑的研究已經很多，但是于目前存在有限的治療選擇，仍然需要開發(fā)有效的、選擇性的lrrk2激酶或異常lrrk2突變激酶抑制劑和egfr突變激酶抑制劑用于治療和/或預防與lrrk2或/和egfr有關的神經變性疾病或其它疾病。
技術實現思路
1、本申請?zhí)峁┝艘环N雜芳基衍生物，并提供了該類化合物的應用。
2、本專利技術的技術方案如下：
3、一、雜芳基衍生物
4、一種雜芳基衍生物，或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，結構通式ⅰ如下：
5、
6、其中：
7、x、y彼此獨立的選自鹵素或氫，或者與它們所連接的含氮六元環(huán)一起形成含氮五元環(huán)；
8、優(yōu)選地，y選自cl，x選自h，或它們所連接的含氮六元環(huán)一起形成
9、r1為5-6元芳基或含n、s的雜芳基，所述芳環(huán)和雜芳基被0-2個取代基取代，所述的取代基為c1-3烷基、或氰基取代的烷基；或兩個取代基可以連接成環(huán)，所述環(huán)為5-7元的環(huán)烷基、內酰胺環(huán)烷基或含n、o的雜環(huán)烷基或雜芳基，所述雜環(huán)烷基或雜芳基被0-3個取代基所取代，所述取代基為c1-3烷基、酮基、三氟乙酰基、羥基乙酰基、烷氨基、雜環(huán)烷甲酰基。
10、優(yōu)選地，r?1為
11、中的一種。
12、優(yōu)選地，所述的通式ⅰ的化合物是下列之一：
13、(2-((5-氯-2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的制備；
14、(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-7h-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
15、(2-(2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-7h-嘌呤-6-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
16、(2-(2-((1h-吲唑-6-基)氨基)-7h-嘌呤-6-氨基)苯基)二甲基氧化膦；
17、(2-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)-7h-嘌呤-6-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
18、1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7h-嘌呤-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5h)-基)-2,2,2-三氟乙酮
19、1-(2-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7h-嘌呤-2-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5h)-基)-2-羥基乙烷-1-酮
20、(2-((2-((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-7h-嘌呤-6-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
21、6-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7h-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮；
22、(2-((2-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)氨基)-7h-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
23、7-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7h-嘌呤-2-基)氨基)-3,4-二氫喹啉-2(1h)-酮；
24、(2-((2-(1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)氨基)-7h-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
25、2-(4-((6-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-7h-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈；
26、(2-((6-(((2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-6-基)氨基)-1h吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
27、(2-((6-(((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)氨基)-1h吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
28、(2-((6-((6-丙基氨基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-1h吡唑[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦；
29、1-(2-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5h)基)-2,2,2-三氟乙酮；
30、(2-((6-((5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)氨基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨)苯基)二甲基氧化膦；
31、1-(3-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種雜芳基衍生物，其特征在于：結構通式Ⅰ如下：
2.根據權利要求1所述的雜芳基衍生物，其特征在于：Y選自Cl，X選自H，或它們所連接的含氮六元環(huán)一起形成
3.根據權利要求1所述的雜芳基衍生物，其特征在于：
4.根據權利要求1所述的雜芳基衍生物，其特征在于：所述的通式Ⅰ的化合物是下列之一：
5.權利要求1-3任一項所述的雜芳基衍生物在制備LRRK2激酶或異常LRRK2突變激酶和/或EGFR突變激酶抑制劑藥物中的應用。
6.一種LRRK2激酶或/和異常LRRK2突變激酶或/和EGFR突變激酶抑制劑藥物，其特征在于：包含權利要求1-3任一項所述的雜芳基衍生物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、水合物、氘化類似物、前藥、藥學上可接受的鹽或賦形劑或賦形劑。
7.一種藥物組合物，其特征在于：包含權利要求1-3任一項所述的雜芳基衍生物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、水合物、氘化類似物、前藥、藥學上可接受的鹽或賦形劑。
8.一種藥物組合物，其特征在于：所
9.根據權利要求6所述的LRRK2激酶或/和異常LRRK2突變激酶或/和EGFR突變激酶抑制劑藥物或權利要求7或8所述的藥物組合物，其特征在于，其劑型為片劑、膠囊、溶液、懸浮液、顆粒劑或注射劑，經口服或非腸道途徑給藥。
10.權利要求1-3任一項所述的雜芳基衍生物，或權利要求6所述的LRRK2激酶或異常LRRK2突變激酶或/和EGFR突變激酶抑制劑藥物，或權利要求7或8所述的藥物組合物在制備預防和/或治療中樞神經系統疾病、癌癥及免疫性疾病藥物中的應用。
11.根據權利要求10所述的應用，其特征在于：所述的中樞神經系統CNS)病癥包括阿茲海默氏癥、L多巴誘發(fā)性運動障礙、帕金森氏病、缺血性中風、創(chuàng)傷性腦損傷或脊髓損傷；所述的癌癥包括腎癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀瘤、肺癌、急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、腦癌等；所述的免疫性疾病包括麻風病、克羅恩氏病、炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、肌肉萎縮性側索硬化、類風濕性關節(jié)炎或強直性脊椎炎。
...【技術特征摘要】
1.一種雜芳基衍生物，其特征在于：結構通式ⅰ如下：
2.根據權利要求1所述的雜芳基衍生物，其特征在于：y選自cl，x選自h，或它們所連接的含氮六元環(huán)一起形成
3.根據權利要求1所述的雜芳基衍生物，其特征在于：
4.根據權利要求1所述的雜芳基衍生物，其特征在于：所述的通式ⅰ的化合物是下列之一：
5.權利要求1-3任一項所述的雜芳基衍生物在制備lrrk2激酶或異常lrrk2突變激酶和/或egfr突變激酶抑制劑藥物中的應用。
6.一種lrrk2激酶或/和異常lrrk2突變激酶或/和egfr突變激酶抑制劑藥物，其特征在于：包含權利要求1-3任一項所述的雜芳基衍生物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、水合物、氘化類似物、前藥、藥學上可接受的鹽或賦形劑或賦形劑。
7.一種藥物組合物，其特征在于：包含權利要求1-3任一項所述的雜芳基衍生物或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化物、多晶型物、水合物、氘化類似物、前藥、藥學上可接受的鹽或賦形劑。
8.一種藥物組合物，其...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：程星，謝偉東，
申請(專利權)人：廣州智睿醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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