【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，具體涉及一種靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3及其合成方法和應用。
技術介紹
1、急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，aml)作為一種高度多樣化的血液系統惡性腫瘤，其會造成骨髓原始細胞增殖伴擴增和分化阻滯，導致正常造血作用失效，并導致危及生命安全。急性白血病中aml所占的比重為80％，全球每年有超過80000例aml患者死亡。隨著血液病病因和發病機制研究的發展，其治療已由傳統的放化療、血液成分支持治療等，發展成為由放化療、分子靶向治療、免疫細胞、移植等聯合治療體系。aml治療通常采用整體治療方案，治療前就應根據病情和預后制訂好完整的治療計劃，在治療中不斷修正、完善，以達最佳療效。
2、flt3(fms-like?tyrosine?kinase，fms樣的酪氨酸激酶3)是受體酪氨酸激酶iii類亞家族中的一員。flt3-tkd突變對ami患者預后影響尚有爭議，但flt3-itd陽性aml患者經前期靶向治療后部分繼發flt3-tkd突變，導致獲得性耐藥及治療失敗，為aml的后續治療帶來巨大挑戰。flt3還可以使b-catenin磷酸化，有助于細胞轉化，增加活性氧的產生導致基因組dna的不穩定。flt3-itd突變可見于30％aml患者，約占成年人aml發病總數的25％～35％和兒童aml發病總數的12％。flt3-itd陽性aml患者與突變陰性患者相比，對誘導化療反應更差，復發率更高，無復發生存(relapse-free?survival，rfs)且總生存(overa
3、由于flt3突變是aml中最常見的分子突變，且突變患者在傳統治療策略下預后惡劣，flt3是aml治療最具吸引力的治療靶點之一，以望改善該類aml預后。目前，flt3抑制劑在治療急性髓性白血病方面初步取得積極的臨床療效，許多flt3信號傳導抑制劑己被確定并正在進行臨床試驗。米哚妥林、奎扎替尼、吉瑞替尼等flt3靶向小分子抑制劑的研發，不僅延長了初診flt3?aml患者的中位生存率，更重要的是使難治/復發flt3?aml治療反應率由10％～20％提高到50％～66％。
4、但是由于藥物在臨床使用中常常發生藥物耐受等不良反應，并且其產生耐藥性的機制是復雜多樣的，目前臨床上仍缺乏有效的治療手段以克服耐藥性。
技術實現思路
1、為解決上述技術問題，本專利技術提供了一種靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3及其合成方法和應用，以解決上述現有技術存在的問題。本專利技術提供的小分子化合物sorb3結合了索拉非尼與e3連接酶配體，通過13個碳原子的linker連接，從而促進了flt3蛋白的有效降解。本專利技術有效地將flt3靶蛋白鏈接到e3連接酶配體上，展現出了對抗具有flt3突變型白血病的潛力，創造了一種新的、更有效的flt3靶向抑制劑，能夠有效防止或延緩耐藥性的發展，減少副作用，為現有治療面臨的限制提供新思路。
2、為實現上述目的，本專利技術提供了如下方案：
3、本專利技術提供一種靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3，所述小分子化合物sorb3的化學結構式為：
4、
5、本專利技術還提供了一種所述的靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3的合成方法，包括以下步驟：
6、(1)將e3連接酶配體1溶于n，n二甲基甲酰胺中，加入boc氨基聚乙二醇羧基、n，n-二異丙基乙胺和hatu，經攪拌反應后加入水，乙酸乙酯進行萃取，得到溶解有目標分子的有機相，后加入飽和食鹽水對水相和液相進行隔絕后，使用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，并經純化得到白色固體1；
7、(2)將白色固體1溶于二氧六環和鹽酸/二氧六環中，經攪拌反應，濃縮后得到白色固體2；
8、(3)將白色固體2溶于二氯甲烷，后加入索拉非尼、n-甲基嗎啡啉、hoar和edci，經攪拌反應后濃縮純化即得所述小分子化合物sorb3。
9、進一步的，在步驟(1)中，所述e3連接酶配體1、boc氨基聚乙二醇羧基、n，n-二異丙基乙胺及hatu的質量比為0.5-2：0.5-2：0.5-2：0.5-2。
10、進一步的，在步驟(1)中，所述攪拌反應為在25～30℃下攪拌2h；所述萃取為按照水：乙酸乙酯為1∶6的比例進行萃取；所述純化為利用快速過柱儀純化，純化條件為12gsilica?flash?column，eluent?of?0～7％ethyi?acetate/petroleumethergradient@12ml/min。
11、進一步的，在步驟(2)中，所述白色固體1溶于二氧六環和鹽酸/二氧六環的比例為50；100mg∶1ml∶1ml；所述攪拌反應為在25～30℃下攪拌16小時。
12、進一步的，在步驟(3)中，所述純化為采用prep-hplc(water(0.05％hcl)-acncondition)純化。
13、本專利技術還提供了一種所述的靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3在制備治療flt3突變型白血病的藥物中的應用，所述藥物可針對flt3酪氨酸激酶ii型靶點靶向降解flt3蛋白。
14、進一步的，所述flt3突變型白血病為flt3突變型急性髓系白血病，所述flt3蛋白為flt3-itd細胞flt3蛋白。
15、進一步的，所述降解包括抑制及降解flt-3受體酪氨酸激酶。
16、進一步的，所述藥物還包括藥學上可接受的輔料；所述所述藥物的劑型包括注射劑、片劑、丸劑和顆粒劑。
17、本專利技術公開了以下技術效果：
18、本專利技術通過使用蛋白降解靶向嵌合體技術(proteolysis?targeting?chimera，protac)，以分子靶向抑制劑索拉非尼作為前體設計并合成了一種新型flt3靶點小分子抑制劑sorb3，是基于索拉非尼對flt3的靶向抑制能力及其對aml耐藥細胞株表現出的良好的抑制效果。通過protac技術以索拉非尼作為前體設計和合成了一種新型的靶向flt3小分子抑制劑。sorb3作為一種新型flt3靶點抑制劑，成功的將flt3靶蛋白與e3配對，從而促進靶蛋白泛素化降解。經過驗證后發現，sorb3能夠劑量依賴性地降低flt3蛋白表達水平，能夠有效抑制flt3激酶活性，對flt3-itd表達細胞也具有較好的選擇抑制作用，同時，sorb3對flt3突變型aml細胞具有更高的選擇性，且能夠有效克服索拉非尼耐藥，對耐藥aml細胞仍具有較好的抑制和誘導凋亡效果，對正常細胞和組織的毒性低于索拉非尼，具有更好的安全性，展示出對抗具有flt3突變型白血病的潛力，為臨床治療提供新方向。本專利技術提供的小分子抑制劑sorb3有望堿少繼發fl本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種靶向降解FLT3蛋白的小分子化合物SorB3，其特征在于，所述小分子化合物SorB3的化學結構式為：
2.如權利要求1所述的靶向降解FLT3蛋白的小分子化合物SorB3的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據權利要求2所述的靶向降解FLT3蛋白的小分子化合物SorB3的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述E3連接酶配體1、BOC氨基聚乙二醇羧基、N，N-二異丙基乙胺及HATU的質量比為0.5-2：0.5-2：0.5-2：0.5-2。
4.根據權利要求2所述的靶向降解FLT3蛋白的小分子化合物SorB3的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述攪拌反應為在25～30℃下攪拌2h；所述萃取為采用梯度洗脫，在反應后的溶液加入10mL水，10mL*6乙酸乙酯進行萃取；所述純化為利用快速過柱儀純化，純化條件為12gSilica?Flash?Column，Eluent?of?0～7％?Ethyl?acetate/Petroleum?ethergradient@12mL/min。
5.根據權利要求2所述的靶向降解FLT3蛋
6.根據權利要求2所述的靶向降解FLT3蛋白的小分子化合物SorB3的合成方法，其特征在于，在步驟(3)中，所述純化為采用prep-HPLC(water(0.05％HCl)-ACN?condtion)純化。
7.如權利要求1所述的靶向降解FLT3蛋白的小分子化合物SorB3在制備治療FLT3突變型白血病的藥物中的應用，其特征在于，所述藥物可針對FLT3酪氨酸激酶II型靶點靶向降解FLT3蛋白。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述FLT3突變型白血病為FLT3突變型急性髓系白血病，所述FLT3蛋白為FLT3-ITD細胞FLT3蛋白。
9.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述降解包括抑制及降解FLT-3受體酪氨酸激酶。
10.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述藥物還包括藥學上可接受的輔料；所述藥物的劑型包括注射劑、片劑、丸劑和顆粒劑。
...【技術特征摘要】
1.一種靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3，其特征在于，所述小分子化合物sorb3的化學結構式為：
2.如權利要求1所述的靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據權利要求2所述的靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述e3連接酶配體1、boc氨基聚乙二醇羧基、n，n-二異丙基乙胺及hatu的質量比為0.5-2：0.5-2：0.5-2：0.5-2。
4.根據權利要求2所述的靶向降解flt3蛋白的小分子化合物sorb3的合成方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述攪拌反應為在25～30℃下攪拌2h；所述萃取為采用梯度洗脫，在反應后的溶液加入10ml水，10ml*6乙酸乙酯進行萃取；所述純化為利用快速過柱儀純化，純化條件為12gsilica?flash?column，eluent?of?0～7％?ethyl?acetate/petroleum?ethergradient@12ml/min。
5.根據權利要求2所述的靶向降解flt3蛋白的小分子化合...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉松柏，花京剩，劉念，
申請(專利權)人：蘇州衛生職業技術學院，
類型：發明
國別省市：
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