【技術實現步驟摘要】
專利
本申請涉及光動力治療與免疫檢查點抑制劑的聯合療法，特別地，涉及用于治療全身或局部的復發性和/或轉移性癌癥，特別是食管癌。
技術介紹
1、食管癌(esophageal?cancer,ec)是全球第九大癌癥，中國第六大癌癥。ec的根治性治療包括手術、根治性放化療和藥物治療等。但大多數患者診斷時已發展為晚期疾病。即使在根治性手術或放化療后，ec的復發率仍然很高，而遠處轉移性疾病患者的5年生存率僅有4.8％。
2、標準的ec一線治療方案是基于順鉑+5-fu或紫杉醇的化療。但一線治療進展后，系統治療選擇有限，且僅短期有效。而放療則通常應用于原發性或局部復發性腫瘤，但并發癥高發(例如放射性肺炎、食管炎、瘺管和出血)，使患者的預后更差，影響生活質量，且放療后局部復發是食管癌患者面臨的主要問題。近幾年，免疫治療逐漸成為患者的二線治療選擇。臨床研究顯示，免疫治療二線治療食管鱗狀細胞癌(esophageal?squamous?cellcarcinoma,escc)有效，緩解率達16.7％。然而單獨的免疫治療面臨的主要困境是多方面的，包括個體差異較大、免疫原性不足，局部原發或復發病灶干預不強等問題。因此本領域亟需開發出針對局部食管癌及遠端轉移病灶具有較高緩解率的新型局部控制療法，聯合其他治療方案或能成為提高緩解率的有效途徑。
3、光動力治療(photodynamic?therapy，pdt)是利用光敏劑的光動力效應進行疾病治療的新方法，目前主要用于治療和診斷惡性腫瘤以及某些癌前病變和良性病變。光敏劑注入體內后，在一
4、本專利技術提供了基于卟啉二聚體鹽的光敏劑的光動力治療與免疫檢查點抑制劑的聯合療法，用于治療局部復發性癌癥，特別是食管癌。
技術實現思路
1、一方面，本申請提供了一種適用于在個體中治療癌癥的光敏劑，光敏劑包含卟啉二聚體鹽，所述卟啉二聚體鹽具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示的結構：
2、
3、其中
4、r獨立地選自c1-6烷基、c2-6鏈烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基和c1-6酰基，其任選地被一個或多個選自鹵素和羥基的取代基取代，
5、m是堿金屬、堿土金屬或nh4+，
6、p是m的化合價數的倒數，
7、以及其溶劑合物，尤其是水合物。
8、在某些實施方式中，其中r獨立地選自任選被一個或多個羥基取代的c1-6烷基、c2-6鏈烯基、c2-6炔基和c1-6?；?，m是堿金屬或nh4+，且p是1，以及其溶劑合物，尤其是水合物。
9、在某些實施方式中，其中r獨立地選自-ch＝ch2、-ch(oh)ch3和-coch3，m是堿金屬或nh4+，且p是1，以及其溶劑合物，尤其是水合物。
10、在某些實施方式中，其中r獨立地選自-ch＝ch2和-ch(oh)ch3，m是堿金屬或nh4+，且p是1，以及其溶劑合物，尤其是水合物。
11、在某些實施方式中，其中m是堿金屬，例如na或k。
12、在某些實施方式中，其中所述以醚鍵結合的卟啉二聚體鹽選自：
13、二[1-[6，7-二丙酸鈉-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚(dvdms-1)，
14、二[1-[6，7-二丙酸鈉-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚(dvdms-2)，
15、1-[6，7-二丙酸鈉-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’，7’-二丙酸鈉-1’，3’，5’，8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚(dvdms-3)，
16、二[1-[6，7-二丙酸鉀-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，
17、二[1-[6，7-二丙酸鉀-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，
18、1-[6，7-二丙酸鉀-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’，7’-二丙酸鉀-1’，3’，5’，8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚，
19、二[1-[6，7-二丙酸銨-1，3，5，8-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基]醚，
20、二[1-[6，7-二丙酸銨-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基]醚，和
21、1-[6，7-二丙酸銨-1，3，5，8-四甲基-2-乙烯基-4-卟吩]乙基1-[6’，7’-二丙酸銨-1’，3’，5’，8’-四甲基-4-乙烯基-2-卟吩]乙基醚。
22、在某些實施方式中，所述卟啉二聚體鹽選自：dvdms-1、dvdms-2、dvdms-3和dvdms-m(dvdms-1、dvdms-2、dvdms-3的混合物)。
23、在另一方面，本申請提供了一種在個體中治療癌癥的方法，包括向所述個體給藥治療有效量的如本文所公開的包含卟啉二聚體鹽的光敏劑，所述光敏劑與免疫檢查點抑制劑聯合用藥。
24、在某些實施方式中，所述癌癥是食管癌。在某些實施方式中，所述食管癌可以按病理分型劃分，選自食管鱗狀細胞癌(escc)、腺癌、粘液表皮樣癌、小細胞癌、大細胞癌、神經內分泌瘤、腺鱗癌、未分化癌，可選地，是食管鱗狀細胞癌(escc)或腺癌。在某些實施方式中，所述食管癌是晚期食管癌，或可選地，局部晚期食管癌。在某些實施方式中，所述食管癌是復發的食管癌(可選地，局部復發的食管癌)和/或轉移的食管癌(可選地，遠處轉移性食管癌)。
25、在某些實施方式中，所述個體曾接受過放療和/或化療。
26、在某些實施方式中，所述個體曾接受過對原發病灶和/或轉移性病灶的治療。
27、在某些實施方式中，所述食管癌表現出對至少一種化療耐藥，所述化療的藥物選自下組：紫杉類抗腫瘤化療藥物、氟尿嘧啶類藥物、鉑類藥物。在某些實施方式中，所述紫杉類抗腫瘤化療藥物選自下組：紫杉醇、多西紫杉醇類。在某些實施方式中，所述氟尿嘧啶類藥物選自下組：5-氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱。在某些實施方式中，所述鉑類藥物選自下組：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑。
28、在某些實施方式中，所述食管癌表現出免疫治療耐藥。
29、在某些實施方式中，其中所述卟啉二聚體鹽以0.01-5mg/kg體重的范圍給藥。在某些實施方式中，其中在所述卟啉二聚體鹽給藥后24-48小時使用激光對所述個體進行光動力治療。在某些實施方式中，其中所述激光的波長為631±3nm，例如630nm、631nm或632nm。在某些實施方式中，其中所述激光的劑量為90-300j/cm2。
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1.一種在個體中治療癌癥的方法，包括向所述個體給藥治療有效量的包含卟啉二聚體鹽的光敏劑，所述光敏劑與免疫檢查點抑制劑聯合用藥，可選地，其中所述癌癥是食管癌。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述食管癌選自下組：食管鱗狀細胞癌(ESCC)、腺癌、粘液表皮樣癌、小細胞癌、大細胞癌、神經內分泌瘤、腺鱗癌、和未分化癌，可選地，所述食管癌是食管鱗狀細胞癌(ESCC)或腺癌。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述食管癌是晚期食管癌，或可選地，局部晚期食管癌。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述食管癌是復發的食管癌，可選地，局部復發的食管癌，和/或轉移的食管癌，可選地，遠處轉移性食管癌。
5.根據權利要求1-4任一所述的方法，其中所述食管癌表現出對至少一種化療耐藥，所述化療的藥物選自下組：紫杉類抗腫瘤化療藥物、氟尿嘧啶類藥物或鉑類藥物。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述紫杉類抗腫瘤化療藥物選自下組：紫杉醇或多西紫杉醇類。
7.根據權利要求5所述的方法，其中所述氟尿嘧啶類藥物選自下組：5-氟尿嘧啶、替吉奧或卡培
8.根據權利要求5所述的方法，其中所述鉑類藥物選自下組：順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
9.根據權利要求1-4任一所述的方法，其中所述食管癌表現出免疫治療耐藥。
10.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述個體曾接受過放療和/或化療。
11.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述個體曾接受過對原發病灶和/或轉移性病灶的治療。
12.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述卟啉二聚體鹽具有式(I)、式(II)或式(III)所示的結構：
13.根據權利要求12所述的方法，其中R獨立地選自任選被一個或多個羥基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基和C1-6酰基，M是堿金屬或NH4+，且p是1。
14.根據權利要求13所述的方法，其中R獨立地選自-CH＝CH2、-CH(OH)CH3和-COCH3，M是堿金屬或NH4+，且p是1。
15.根據權利要求14所述的方法，其中R獨立地選自-CH＝CH2和-CH(OH)CH3，M是堿金屬或NH4+，且p是1。
16.根據權利要求12至15中任一所述的方法，其中M是堿金屬。
17.根據權利要求16所述的方法，其中M是Na或K。
18.根據權利要求12所述的方法，其中所述以醚鍵結合的卟啉二聚體鹽選自
19.根據權利要求12至18中任一所述的方法，其中所述卟啉二聚體鹽以0.01-5mg/kg體重的范圍給藥。
20.根據前述任一權利要求所述的方法，其中在所述卟啉二聚體鹽給藥后24-48小時使用激光對所述個體進行光動力治療。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述激光的波長為631±3nm，例如630nm、631nm或632nm。
22.根據權利要求20或21所述的方法，其中所述激光的劑量為90-300J/cm2。
23.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑在所述激光施用一段時間后再給藥給所述個體。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑在所述激光施用20到50小時(可選地24到48小時)給藥給所述個體。
25.根據權利要求23或24所述的方法，其中所述免疫檢查點抑制劑選自下組：PD-1拮抗劑和PD-L1拮抗劑，其中所述PD-1拮抗劑可選地是PD-1抗體，所述PD-L1拮抗劑可選地是PD-L1抗體。
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述PD-1抗體包括帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、派安普利單抗(Penpulimab)、賽帕利單抗(Sepalimab)、斯魯利單抗(Serplulimab)和普特利單抗(Putelimumab)。
27.根據權利要求25所述的方法，其中所述PD-L1抗體包括阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)、恩沃利單抗(Envafolimab)和舒格利單抗(Sugemalimab)。
28.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述卟啉二聚體鹽是DVDMS-1、DVDMS-2、DVDMS-3或...
【技術特征摘要】
1.一種在個體中治療癌癥的方法，包括向所述個體給藥治療有效量的包含卟啉二聚體鹽的光敏劑，所述光敏劑與免疫檢查點抑制劑聯合用藥，可選地，其中所述癌癥是食管癌。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述食管癌選自下組：食管鱗狀細胞癌(escc)、腺癌、粘液表皮樣癌、小細胞癌、大細胞癌、神經內分泌瘤、腺鱗癌、和未分化癌，可選地，所述食管癌是食管鱗狀細胞癌(escc)或腺癌。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述食管癌是晚期食管癌，或可選地，局部晚期食管癌。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述食管癌是復發的食管癌，可選地，局部復發的食管癌，和/或轉移的食管癌，可選地，遠處轉移性食管癌。
5.根據權利要求1-4任一所述的方法，其中所述食管癌表現出對至少一種化療耐藥，所述化療的藥物選自下組：紫杉類抗腫瘤化療藥物、氟尿嘧啶類藥物或鉑類藥物。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述紫杉類抗腫瘤化療藥物選自下組：紫杉醇或多西紫杉醇類。
7.根據權利要求5所述的方法，其中所述氟尿嘧啶類藥物選自下組：5-氟尿嘧啶、替吉奧或卡培他濱。
8.根據權利要求5所述的方法，其中所述鉑類藥物選自下組：順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
9.根據權利要求1-4任一所述的方法，其中所述食管癌表現出免疫治療耐藥。
10.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述個體曾接受過放療和/或化療。
11.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述個體曾接受過對原發病灶和/或轉移性病灶的治療。
12.根據前述任一權利要求所述的方法，其中所述卟啉二聚體鹽具有式(i)、式(ii)或式(iii)所示的結構：
13.根據權利要求12所述的方法，其中r獨立地選自任選被一個或多個羥基取代的c1-6烷基、c2-6鏈烯基、c2-6炔基和c1-6酰基，m是堿金屬或nh4+，且p是1。
14.根據權利要求13所述的方法，其中r獨立地選自-ch＝ch2、-ch(oh)ch3和-coch3，m是堿金屬或nh4+，且p是1。
15.根據權利要求14所述的方法，其中r獨立地選自-ch＝ch2和-ch(oh)ch3，m是堿金屬或nh4+，且p是1。
16.根據權利要求12至15中任一所述的方法，其中m是堿金屬。
17.根據權利要求16所述的方法，其中m是na或k。
18.根據權利要求12所述的方法，其中所述以醚鍵結合的卟啉二聚體鹽選自
19.根據權利要求12至18中任一所述的方法，其中所述卟啉二聚體鹽以0.01-5mg/kg體重的范圍給藥。
20.根據前述任一權利要求所述的方法，其中在所述卟啉二聚體鹽給藥后24-48小時使用激光對所述個體進行光動力治療。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述激光的波長為631±3nm，例如630nm、631nm或632nm。
22.根據權利要求20或21所述的方法，其中所述激光的劑量為90-300j/cm2。
23.根據前述任一權利要求所述的方法，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張紹良，張浩，
申請(專利權)人：上海光聲制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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