【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)提供用于通過泛素蛋白酶體途徑降解蛋白質(zhì)的塞勒布隆(cereblon)結(jié)合劑，其用于如本文進(jìn)一步描述的治療應(yīng)用。相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2019年12月17日提交的62/949,027號美國臨時申請的權(quán)益，該臨時申請的全部內(nèi)容并入本文。
技術(shù)介紹
1、蛋白質(zhì)降解是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的高度調(diào)控和必要的過程。受損、錯誤折疊或過量的蛋白質(zhì)的選擇性識別和移除是經(jīng)由泛素-蛋白酶體途徑(upp)實(shí)現(xiàn)的。upp對于幾乎所有的細(xì)胞過程的調(diào)控都是必要的。
2、通過e3泛素連接酶將多個泛素分子與末端賴氨酸殘基共價附接標(biāo)記了用于蛋白酶體降解的蛋白質(zhì)，其中蛋白質(zhì)被消化成小肽，并最終消化成其組成氨基酸，其作為新蛋白質(zhì)的構(gòu)建模塊。
3、已經(jīng)發(fā)現(xiàn)沙利度胺及其類似物與泛素連接酶塞勒布隆結(jié)合，并使其泛素化活性改變(ito,t.等人，science,2010,327:1345)。塞勒布隆形成e3泛素連接酶復(fù)合物的一部分，該部分與受損的dna結(jié)合蛋白相互作用，從而與cullin?4和e2-結(jié)合蛋白roc1(稱為rbx1)形成e3泛素連接酶復(fù)合物，其中其充當(dāng)?shù)孜锸荏w以選擇用于泛素化的蛋白質(zhì)。來那度胺與塞勒布隆的結(jié)合促進(jìn)塞勒布隆與ikaros和aiolos的后續(xù)結(jié)合，導(dǎo)致它們的泛素化和被蛋白酶體降解(lu,g.等人，science,2014,343:305-309；kronke,j.等人，science,2014,343:301-305)。
4、本專利技術(shù)的目的是提供與塞勒布隆結(jié)合的新化合物及其用于例如通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解來治療
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、提供了結(jié)合塞勒布隆的新化合物以及它們的用途和制備。不希望受理論的束縛，據(jù)信所公開的化合物與塞勒布隆的結(jié)合導(dǎo)致塞勒布隆與ikzf1、sall4和ass1中的一者或多者的相互作用增加或減少，從而導(dǎo)致它們的后續(xù)泛素化和在蛋白酶體中降解。發(fā)現(xiàn)選定的化合物既是塞勒布隆的有效結(jié)合劑，又顯示出潛在的治療用途。因此，在各種實(shí)施方案中，所述化合物是“分子膠”，且因此可以結(jié)合例如塞勒布隆上的蛋白質(zhì)表面或界面，并穩(wěn)定與另一種蛋白質(zhì)的相互作用，潛在地導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)(例如泛素化和在蛋白酶體中的降解)的激活或抑制。
2、本文公開的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療由塞勒布隆、ikzf1、sall4或ass1介導(dǎo)的病癥，例如各種癌癥和自身免疫性疾病或病癥。
3、一方面，本專利技術(shù)的化合物選自式i：
4、
5、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
6、r1是芳基、-n(r5)-x-r6、-so2r5或-o(ch2)mr5，它們中的任一者在化合價允許的情況下可任選被1個或多個rw基團(tuán)取代；
7、r5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)雜環(huán)、(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)雜環(huán)、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，它們中的任一者在化合價允許的情況下可任選被1個或多個rw基團(tuán)取代；
8、r6在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)雜環(huán)、(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)雜環(huán)、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-雜芳基、芳基、雜芳基，或者r5和r6與它們所連接的原子合起來形成含氮的(c3-c10)雜環(huán)，它們中的任一者在化合價允許的情況下可任選被1個或多個rw基團(tuán)取代；
9、rw在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為h、鹵代基、氰基、硝基、氧代、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)(heterocyclo)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基，其中所述烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步獨(dú)立地被一個或多個選自鹵代基、氰基、氧代(c3-c10)雜環(huán)、(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)雜環(huán)、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-雜芳基、芳基和雜芳基的基團(tuán)取代；
10、x是鍵、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；
11、m是0、1、2、3或4；
12、n是0、1、2、3或4。
13、一方面，本專利技術(shù)的化合物選自式ii：
14、
15、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
16、r2是芳基、-nh-(c3-c10)雜芳基或-n(r5)-(ch2)m-x-(ch2)n-r6，它們中的任一者在化合價允許的情況下可任選被1個或多個rw基團(tuán)取代；
17、r5在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為h、(c1-c3)烷基、(c3-c10)雜環(huán)、(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)雜環(huán)、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-雜芳基、芳基或雜芳基，它們中的任一者在化合價允許的情況下可任選被1個或多個rw基團(tuán)取代；
18、r6在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為oh、(c1-c3)烷基、-(c1-c3)烷氧基、(c3-c10)雜環(huán)、(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)雜環(huán)、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-雜芳基、芳基、雜芳基，或者r5和r6與它們所連接的原子合起來形成含氮的(c3-c10)雜環(huán)，它們中的任一者在化合價允許的情況下可任選被1個或多個rw基團(tuán)取代；
19、rw在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地為h、鹵代基、氰基、硝基、氧代、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)(heterocyclo)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基，其中所述烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步獨(dú)立地被一個或多個選自鹵代基、氰基、氧代(c3-c10)雜環(huán)、(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)環(huán)烷基、-(ch2)n-(c3-c10)雜環(huán)、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-雜芳基、芳基和雜芳基的基團(tuán)取代；
20、x是鍵、-so2-、-(ch2)nc(o)(ch2)m-、-c(o)nh-、-c(o)n(rw)-、-nhc(o)nh-或-(ch2)n-；
21、m是0、1、2、3或4；
22、n是0、1、2、3或4。
23、一方面，本專利技術(shù)的化合物選自式iii：
24、
25、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：
26、r3是氰基、芳基、-nh-(c3-c10)雜芳基、(c3-c10)本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式I的化合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中：
3.一種式II的化合物，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中：
5.一種組合物，其包含藥學(xué)有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種治療疾病的方法，其包括對有需要的受試者施用權(quán)利要求5所述的組合物。
7.一種調(diào)節(jié)塞勒布隆的方法，其包括對有需要的受試者施用權(quán)利要求5所述的組合物。
8.一種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的蛋白酶體降解的方法，其包括對有需要的受試者施用權(quán)利要求5所述的組合物。
9.一種調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)與蛋白酶體的螯合的方法，其包括對有需要的受試者施用權(quán)利要求5所述的組合物。
【技術(shù)特征摘要】
1.一種式i的化合物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中：
3.一種式ii的化合物，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中：
5.一種組合物，其包含藥學(xué)有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種治療疾病的方法，其包括對有需要的受試者施...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：N·克雷，R·薩巴蒂尼，E·蘇赫，
申請(專利權(quán))人：奧里尼斯生物科學(xué)股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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