【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，屬于有機合成領域。
技術介紹
1、3-溴-4-碘苯甲醚，廣泛用于有機合成反應，是制備尿石素的主要原料。尿石素可抑制前列腺癌和結腸癌細胞的生長，對hepg2細胞顯示出有效的抗增殖活性。3-溴-4-碘苯甲醚與銅共熱，通過ullmann反應得到聯苯結構，再經過與等摩爾nacn反應、水解、內酯化、氫碘酸甲醚解，得到尿石素，3，8-羥基二苯并-a-吡酮。
2、由于對甲氧基苯胺分子中含有對苯環有強烈活化作用的基團，采用液溴作溴化劑，難以得到單溴化產物，而且液溴容易揮發，有毒性和腐蝕性。近年來開發了一些用于活潑芳環選擇性溴化的新型溴化劑，如n-溴代丁二酰亞胺(nbs)、四溴環己二烯酮(tbco)、三溴化四丁基銨(tbabrs)、三溴化三甲基芐基銨(btmabr)和離子液體三溴化3-甲基咪唑、三溴化1-丁基-3-甲基咪唑([bmim]br3)、三溴化n-辛基喹啉等，它們能高收率和高選擇性地得到單溴化產物。
3、為了找到能用于對甲氧基苯胺選擇性單溴化的簡便有效、收率高、選擇性好和對環境友好的溴化劑，我們選擇液溴、nbs、tbco，btmabr和離子液體[bmim]br作溴化劑，分別與對甲氧基苯胺(moa)進行溴化反應。
4、結果發現：所用的溴化劑在反應條下都能與對甲氧基苯胺很好地發生溴化反應。用溴作溴化劑，反應要在低溫下進行，反應時間長，應收率和單溴化產物的含量均較低，而且反應中要使用大量的氯仿才能將對甲氧基苯胺完全溶，溶劑處理量大。
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技術實現思路
1、本專利技術的目的在于高選擇性地設計合成3-溴-4-碘苯甲醚，為尿石素的產品開發解決原料來源問題。
2、本專利技術的目的是通過以下技術方案得以實現的，一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，該方法包括：以1-甲基咪唑21.7kg和1-溴丁烷為原料，在甲苯溶劑中合成離子液體溴化1-丁基-3-甲基咪唑([bmim]br，然后與溴素作用，得到離子液體三溴化1-丁基-3-甲基咪唑鹽[bmim]br3。
3、再以甲氧基苯胺與得到的離子液體反應得到4-甲氧基-3-溴苯胺，最后經過重氮化、碘代，得到3-溴-4-碘苯甲醚。
4、作為優選的，在上述的3-溴-4-碘苯甲醚的制備方法中，摩爾比為：1-甲基咪唑:1-溴丁烷:溴素=1:1:1。
5、作為優選的，在上述的3-溴-4-碘苯甲醚的制備方法中，反應結束后冷卻，分出甲苯層，剩余物料轉入搪瓷反應釜中，分別用乙酸乙酯和氯仿洗滌，80℃下減壓濃縮、干燥48h，得到離子液體溴化1-丁基-3-甲基咪唑([bmim]br。
6、作為優選的，在上述制備的離子液體中滴加溴素，在室溫下攪拌反應2h，用乙酸乙酯洗滌2次，減壓干燥，得到對甲氧基苯胺與[bmim]br3離子液體的摩爾比為:1：1。
7、作為優選的，在上述的4-甲氧基-3-溴苯胺制備方法中，粗產品經石油醚萃取，濃縮，殘余物用二氯甲烷重結晶，干燥，得到高選擇性的4-甲氧基-3-溴苯胺。
8、作為優選的，在上述3-溴-4-碘苯甲醚的制備過程中，4-甲氧基-3-溴苯胺與亞硝酸鈉的摩爾比為1:1；滴加亞硝酸與濃硫酸的摩爾比為1:8。
9、作為優選的，在上述3-溴-4-碘苯甲醚的制備過程中，碘化鉀與4-甲氧基-3-溴苯胺的摩爾比為1:1。
10、作為優選的，在上述3-溴-4-碘苯甲醚的制備過程中，將下層物料用氫氧化鈉水溶液調ph值≈12，然后水蒸氣蒸餾得到粗品。
11、作為優選的，在上述3-溴-4-碘苯甲醚的制備過程中，粗品干燥后用石油醚-苯（1:1）重結晶，得黃色固體產物3-溴-4-碘苯甲醚。
12、綜上所述，本專利技術與現有技術相比，具有以下優點：
13、1、本專利技術中，通過選擇適當的溴化試劑，能高選擇性得到單溴化產物，離子液體[bmim]br3不僅是對甲氧基苯胺的良好選擇性溴化劑，而且對環境友好；
14、2、目前設計的合成工藝總收率63.7%，屬于高附加值的精細化工產品；
15、3、本專利技術中，采用的高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成工藝，反應物的原子利用率提高，符合節能環保的綠色化學理念。
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1.一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：以對甲氧基苯胺和[bmim]Br3離子液體為原料，通過高選擇性溴代得到4-甲氧基-3-溴苯胺，再經過與濃硫酸、亞硝酸鈉重氮化反應，以及與碘化鉀發生碘代反應，反應液經過中和、水蒸氣蒸餾、干燥、石油醚-苯重結晶，得黃色固體產物3-溴-4-碘苯甲醚。
2.根據權利要求1所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：溴代反應中對甲氧基苯胺：[bmim]Br3離子液體=1:1；重氮化反應中4-甲氧基-3-溴苯胺：亞硝酸鈉=1:1；碘代反應中重氮鹽：碘化鉀=1:1.05。
3.根據權利要求2所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：在搪瓷反應釜中加入對甲氧基苯胺和離子液體在20℃下攪拌反應30min，反應完畢用1石油醚萃取，蒸去石油醚，殘余物用二氯甲烷重結晶、干燥，得到的4-甲氧基-3-溴苯胺加入到98％濃硫酸中，冰浴下滴加亞硝酸鈉溶液，注意滴加速度勿使反應溫度高于5℃，重氮化完成后，加入滴加碘化鉀溶液，常溫攪拌反應2h，將下層物料有機相進行精制得
4.根據權利要求3所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：可以選擇三溴化3-甲基咪唑、三溴化1-丁基-3-甲基咪唑([bmim]Br)、三溴化N-辛基喹啉等，它們能高收率和高選擇性地得到單溴化產物。
5.根據權利要求4所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：溴化劑用量對溴化反應收率和產物純度有較大影響。當[bmim]Br3與對甲氧基苯胺物質的量比小于1時，不足以發生二溴化反應，沒有二溴化產物生成；當[bmim]Br與對甲氧基苯胺物質的量比大于1時，隨著溴化劑用量的增加，溴化反應收率基本不變，但由于發生二溴化反應的機會增加，生成二溴化產物的量增多，使產物純度有所降低。
6.根據權利要求5所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：將反應后物料分層，有機相轉入中和反應釜，用氫氧化鈉水溶液調pH值≈12，然后水蒸氣蒸餾。餾出液冷卻后，下層油狀物固化，傾去水液得淺黃色塊狀固體，干燥后用石油醚-苯（1:1）重結晶。得黃色固體產物3-溴-4-碘苯甲醚。
7.根據權利要求6所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：采用離子液體三溴化3-甲基咪唑進行溴代反應對單溴代產物具有較高的選擇性，為后續的重氮化和碘代反應產品的分離純化帶來便利。該工藝設計提供了一種簡捷、高效、安全的合成方法與條件，原料易得，反應過程平穩，有利于實現工業化。
...【技術特征摘要】
1.一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：以對甲氧基苯胺和[bmim]br3離子液體為原料，通過高選擇性溴代得到4-甲氧基-3-溴苯胺，再經過與濃硫酸、亞硝酸鈉重氮化反應，以及與碘化鉀發生碘代反應，反應液經過中和、水蒸氣蒸餾、干燥、石油醚-苯重結晶，得黃色固體產物3-溴-4-碘苯甲醚。
2.根據權利要求1所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：溴代反應中對甲氧基苯胺：[bmim]br3離子液體=1:1；重氮化反應中4-甲氧基-3-溴苯胺：亞硝酸鈉=1:1；碘代反應中重氮鹽：碘化鉀=1:1.05。
3.根據權利要求2所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：在搪瓷反應釜中加入對甲氧基苯胺和離子液體在20℃下攪拌反應30min，反應完畢用1石油醚萃取，蒸去石油醚，殘余物用二氯甲烷重結晶、干燥，得到的4-甲氧基-3-溴苯胺加入到98％濃硫酸中，冰浴下滴加亞硝酸鈉溶液，注意滴加速度勿使反應溫度高于5℃，重氮化完成后，加入滴加碘化鉀溶液，常溫攪拌反應2h，將下層物料有機相進行精制得到3-溴-4-碘苯甲醚。
4.根據權利要求3所述的一種高選擇性制備3-溴-4-碘苯甲醚的合成方法，其特征在于：可以選擇三溴化3-甲基咪唑、三溴...
【專利技術屬性】
技術研發人員：尹強，曹蒙，童浩，李大偉，李志明，張勝全，
申請(專利權)人：江蘇阿爾法藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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