【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及藥物化學(xué)，具體而言涉及一類靶向keap1的糖苷類化合物以及它們的制備方法、及在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，特別是用于制備治療和/或預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎藥物的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative?colitis,?uc）是一種常見(jiàn)的腸道慢性炎癥性疾病，其病因復(fù)雜，難治愈，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，且發(fā)展為結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)大。uc是一類病因尚未完全明確的慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作或遷延不愈的腸道黏膜慢性炎癥病變，臨床癥狀表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和粘液血便等。隨著uc病程的延長(zhǎng)，會(huì)造成腸道不可逆損傷，導(dǎo)致手術(shù)率、住院率升高以及癌變風(fēng)險(xiǎn)增加，如診斷后5年內(nèi)，約20%的uc患者住院，7%需要結(jié)腸切除術(shù)；病程20年內(nèi)結(jié)直腸癌的合并累積風(fēng)險(xiǎn)為4.5%?(jama,?2023,?330,?951–965)。uc的病因復(fù)雜，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，目前無(wú)根治的方案，治療原則強(qiáng)調(diào)延長(zhǎng)維持緩解時(shí)間。
2、uc發(fā)病機(jī)制與結(jié)腸上皮細(xì)胞、粘液屏障、上皮屏障的異常，以及遺傳因素、環(huán)境因素等相關(guān)，結(jié)腸上皮損傷是uc的典型特征。結(jié)腸上皮由吸收性結(jié)腸細(xì)胞和特殊分泌細(xì)胞（如杯狀細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞等）組成。杯狀細(xì)胞可合成并分泌黏液蛋白muc2，形成保護(hù)黏液層，防止病原體和有毒物質(zhì)到達(dá)和破壞上皮。其中pparγ/sirt1/nf-κbp65信號(hào)通路可在uc腸粘膜破壞中發(fā)揮作用。另外keap1/nrf2信號(hào)通路在治療潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸黏膜損傷、維持腸上皮細(xì)胞的完整性和上皮細(xì)胞損傷修復(fù)抵抗結(jié)腸炎中也起著重要作用(animalscience?journal,?2020
3、基于上述uc發(fā)病機(jī)制及臨床癥狀，現(xiàn)階段的治療藥物主要包括氨基水楊酸類（如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶）、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑（如英夫利西單抗）等。這些藥物雖然可以改善患者的生活方式，但存在眾多問(wèn)題。氨基水楊酸制劑作為輕中度uc的首選藥物，容易引起uc患者胃腸道反應(yīng)，并產(chǎn)生粒細(xì)胞減少、腎毒性等不良反應(yīng)。對(duì)于重癥uc患者，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加骨質(zhì)疏松、庫(kù)欣綜合征和消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。而臨床上廣泛使用的免疫抑制劑具有細(xì)胞毒性，長(zhǎng)期使用易引起肝腎損害和骨髓抑制。tnf-α、jak抑制劑、il-12/il-23拮抗劑、整合素拮抗劑等生物制劑能夠抑制過(guò)度激活的腸粘膜免疫反應(yīng)，但仍存在一些不足，如藥物不耐受，生物利用度個(gè)體差異大、價(jià)格昂貴等。因此，在此需求牽引下，尋找療效確切、毒副作用小，且作用機(jī)制新穎的抗uc藥物十分迫切。
4、kelch樣ech關(guān)聯(lián)蛋白1?(keap1)?是一個(gè)含有624個(gè)氨基酸、富含半胱氨酸的同型二聚體，由5個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，其中kelch結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)與nrf2的n端neh2結(jié)構(gòu)域結(jié)合。通過(guò)調(diào)控其半胱氨酸的氧化還原、蛋白的二聚化狀態(tài)、干擾與底物蛋白nrf2的結(jié)合，從而導(dǎo)致核內(nèi)抗氧化抗炎基因的表達(dá)。keap1/nrf2信號(hào)通路是最重要的防御機(jī)制之一，它可以抵抗細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激損傷，并且與炎癥性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，keap1是治療uc的潛在靶標(biāo)。通過(guò)調(diào)控keap1，促進(jìn)?nrf2入核，可以降低細(xì)胞炎性因子，有效改善uc。
5、keap1抑制劑可分為大分子抑制劑和小分子抑制劑。大分子抑制劑主要是根據(jù)nrf2的一段序列設(shè)計(jì)的高活性多肽及類似物，由于分子量較大、穿透細(xì)胞膜的能力不佳等問(wèn)題，使其活性大為降低；小分子抑制劑又分為共價(jià)型和非共價(jià)型抑制劑，非共價(jià)型抑制劑包括苯丙哌啶類，萘環(huán)酰胺類，苯并硫氮雜環(huán)類等存在生物活性不足、結(jié)合能力不強(qiáng)和脫靶現(xiàn)象。另一種是共價(jià)抑制劑，對(duì)keap1的btb和ivr結(jié)構(gòu)域中的半胱氨酸cys151、cys273和cys288進(jìn)行共價(jià)修飾，從而阻斷keap1與cul3的相互作用,?干擾nrf2的泛素化。此類抑制劑存在親和力過(guò)高，使nrf2異常活躍，導(dǎo)致ros水平失衡，有致癌變可能的風(fēng)險(xiǎn)。因此，開(kāi)發(fā)既可特異性激活nrf2又可維持keap1/nrf2平衡的keap1新型抑制劑是目前急需突破的瓶頸問(wèn)題。
6、本專利技術(shù)的目的是尋找并開(kāi)發(fā)具有抗?jié)冃越Y(jié)腸炎作用的化合物，它們主要通過(guò)靶向kelch樣ech關(guān)聯(lián)蛋白1（keap1），調(diào)控其下游的nrf2和ddx5蛋白，抑制促炎因子的合成，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生，進(jìn)而治療潰瘍性結(jié)腸炎。與目前臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎常用的氨基水楊酸藥物如美沙拉嗪相比，具有相當(dāng)甚至更好的療效。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、基于上述目的，本專利技術(shù)首先提供了一種靶向keap1的糖苷類化合物，所述化合物具有（i）的結(jié)構(gòu)式，
2、（i），
3、其中：
4、芳香環(huán)（ar）為苯環(huán)、萘環(huán)、蒽環(huán)或含有n、o和s的芳香雜環(huán)，例如吡啶、噻唑、吡咯和呋喃等。芳香環(huán)上沒(méi)有取代基或者具有取代基r1，取代基r1可以是單取代或多取代的，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的取代基可以包括但不限于以下官能團(tuán)的任意組合：如氟、氯和溴等的鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、酯基、酰胺基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷硫基；
5、m是0,1或2；
6、x是o或nh；
7、y是選自包含1至8個(gè)碳原子直鏈或支鏈烷基、烯基和炔基，其中鏈上的取代基可以獨(dú)立選自鹵素、羥基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c1-6烷硫基或這些官能團(tuán)的任意組合；
8、w為糖基。
9、在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述糖基為單取代或多取代的五元或六元的單糖和多糖；
10、更為優(yōu)選地，所述單糖包括但不限于以下單糖或單糖的任意組合：葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、巖藻糖、核糖、半乳糖、阿拉伯糖和糖醛酸等。在本專利技術(shù)的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述單糖包括葡萄糖、甘露糖、巖藻糖。
11、在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種靶向Keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述化合物具有（I）的結(jié)構(gòu)式，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向Keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述取代基R1包括以下官能團(tuán)或它們之間的任意組合：鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、酯基、酰胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷硫基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向Keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述糖基為單取代或多取代的五元或六元的單糖和多糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的靶向Keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述糖基包括如下單糖或它們的任意組合：葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、巖藻糖、核糖、半乳糖、阿拉伯糖和糖醛酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的靶向Keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述糖基的取代基包括以下基團(tuán)或它們的任意組合：甲基、乙基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、對(duì)甲氧芐基、芐基和鄰二苯甲酰基。
6.權(quán)利要求5所述的靶向Keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述的靶向Keap1的糖苷類化合物為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合
7.權(quán)利要求6任一所述的靶向Keap1的糖苷類化合物的消旋體、旋光異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體化合物。
8.權(quán)利要求6任一所述的靶向Keap1的糖苷類化合物的藥用鹽、藥用酯、酰胺類衍生物、或其藥學(xué)可接受的溶劑合物。
9.權(quán)利要求1-6任一所述的靶向Keap1的糖苷類化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
10.權(quán)利要求1-6任一所述靶向Keap1的糖苷類化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
11.權(quán)利要求1-6任一所述的靶向Keap1的糖苷類化合物，其消旋體、旋光異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體，或其藥用鹽、藥用酯、酰胺類衍生物、或其藥學(xué)可接受的溶劑合物在制備Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1活性異常引起疾病的治療藥物中的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，所述Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1活性異常引起的疾病為潰瘍性結(jié)腸炎。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種靶向keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述化合物具有（i）的結(jié)構(gòu)式，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述取代基r1包括以下官能團(tuán)或它們之間的任意組合：鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、酯基、酰胺基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷硫基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靶向keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述糖基為單取代或多取代的五元或六元的單糖和多糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的靶向keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述糖基包括如下單糖或它們的任意組合：葡萄糖、甘露糖、鼠李糖、巖藻糖、核糖、半乳糖、阿拉伯糖和糖醛酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的靶向keap1的糖苷類化合物，其特征在于，所述糖基的取代基包括以下基團(tuán)或它們的任意組合：甲基、乙基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、對(duì)甲氧芐基、芐基和鄰二苯甲酰基。
6.權(quán)利要求5所述的靶向keap1的糖苷...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：劉中秋，羅翔，吳鵬，程媛媛，張榮，蘇桃，馮悅，何卓儒，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中醫(yī)藥廣東省實(shí)驗(yàn)室，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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