【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種影響免疫細胞抗腫瘤功能的關鍵蛋白fabp5及其應用，屬于生物醫藥。
技術介紹
1、盡管索拉非尼和瑞戈非尼等酪氨酸激酶抑制劑可以提高肝細胞癌(hepatic?cellcarcinoma，hcc)患者的總生存率，但總體抗腫瘤效應仍然有限。貝伐珠單抗和免疫檢查點阻斷劑(immune?checkpoint?blockade，icb)阿替利珠(一種抗pd-l1藥物)的組合被公認為hcc的新一線基準。最新試驗還揭示了卡博替尼與阿替利珠聯合治療晚期hcc的潛力。然而，仍有很大一部分hcc患者對icbs治療有耐藥性。因此，基于獨特的肝臟免疫生物學和hcc患者未滿足的需求，免疫檢查點抑制劑治療仍需進行廣泛探索。
2、腫瘤相關巨噬細胞(tumor?associated?macrophage，tams)是hcc腫瘤中最豐富的先天免疫細胞，具有抑制t細胞募集和引導其反應的能力。了解巨噬細胞如何獲得促腫瘤功能是緩解t細胞免疫抑制的關鍵問題。目前，基于靶向tams的hcc臨床試驗很少，這些模式的療效需要進一步評估，巨噬細胞的高度異質性可能會局限其療效。隨著單細胞rna-seq技術的發展，越來越多證據表明，hcc腫瘤組織中的巨噬細胞亞群存在很大異質性。因此，通過單細胞測序鑒定的不同巨噬細胞亞群在腫瘤中的具體功能還有待進一步研究；特異性致癌tam亞型的鑒定可能為開發新的和最佳的tam靶向抗癌免疫療法鋪平道路。
3、在hcc的腫瘤微環境(tumor?microenvironment，tme)中檢測到異常濃度的脂肪酸。大量
技術實現思路
1、本專利技術所要解決的技術問題是：針對人肝細胞癌的現有藥物抗腫瘤效應有限以及常規化療藥物會產生耐藥性而影響化療效果的技術問題。
2、為了解決上述技術問題，本專利技術提供了fabp5作為靶點、巨噬細胞特異性敲除fabp5基因的小鼠模型的應用，所述應用選自以下a)～d)中的任意一項：
3、a)在制備或篩選用于治療肝細胞癌的藥物中的應用；
4、b)在制備或篩選用于預防肝細胞癌的藥物中的應用；
5、c)制備或篩選用于改善肝細胞癌預后的藥物中的應用；
6、d)在研究肝細胞癌腫瘤免疫機制中的應用；
7、e)在制備或篩選用于增強肝細胞癌抗免疫治療的藥物中的應用。
8、優選地，所述巨噬細胞特異性敲除fabp5基因的小鼠模型是由fabp5?fl/fl小鼠(條件性基因敲除小鼠)與lyz2-cre轉基因小鼠雜交獲得。
9、本專利技術還提供了特異性抑制巨噬細胞中fabp5基因或蛋白的表達或活性的試劑在制備治療和/或預防肝細胞癌的藥物，和/或用于增強肝細胞癌抗免疫治療的藥物，和/或用于改善肝細胞癌預后的藥物中的應用。
10、優選地，所述藥物包括活性成分和藥學上可接受的載體，所述藥物的活性成分包括特異性抑制巨噬細胞中fabp5基因或蛋白的表達或活性的試劑。
11、優選地，所述試劑為特異性抑制fabp5基因表達的rnai、microrna、shrna、sirna、fabp5蛋白的抗體或fabp5蛋白的活性抑制劑，或為包含所述rnai、microrna、shrna或sirna的質粒載體或腺相關病毒載體。
12、優選地，所述藥物的活性成分還包括免疫檢查點抑制劑。
13、優選地，所述免疫檢查點抑制劑包括抗pd-1抗體。
14、本專利技術還提供了通過條件性基因敲除巨噬細胞中的fabp5所用到的試劑在制備治療和/或預防小鼠肝細胞癌的藥物，和/或用于增強小鼠肝細胞癌抗免疫治療的藥物，和/或用于改善小鼠肝細胞癌預后的藥物中的應用。
15、本專利技術還提供了檢測fabp5基因或蛋白的表達水平的試劑在制備至少一種如下產品中的應用：檢測hcc腫瘤icb信號分子表達的試劑和/或試劑盒，和/或，預測hcc患者生存期的試劑和/或試劑盒。
16、優選地，所述的檢測fabp5蛋白的表達水平的試劑為利用免疫組織化學染色法檢測肝癌組織中fabp5蛋白的表達水平所用到的檢測試劑。
17、優選地，所述檢測試劑包括fabp5的抗體。
18、本專利技術與現有技術相比，具有如下有益效果：
19、1.本專利技術驗證了fabp5為影響hcc中腫瘤相關巨噬細胞功能來調節抗腫瘤t細胞免疫反應的一種關鍵免疫代謝分子，體現在巨噬細胞中fabp5的缺失增強了icbs的表達，抑制了t細胞依賴性抗腫瘤免疫，減緩了hcc生長。
20、2.本專利技術提供的影響免疫細胞抗腫瘤功能的關鍵分子fabp5為臨床上開發新的診斷和治療人肝細胞癌的手段和試劑/藥物提供了新的分子靶標。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.FABP5作為靶點、巨噬細胞特異性敲除Fabp5基因的小鼠模型的應用，其特征在于，所述應用選自以下a)～d)中的任意一項：
2.特異性抑制巨噬細胞中FABP5基因或蛋白的表達或活性的試劑在制備治療和/或預防肝細胞癌，和/或用于增強肝細胞癌抗免疫治療的藥物，和/或用于改善肝細胞癌預后的藥物中的應用。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述藥物包括活性成分和藥學上可接受的載體，所述藥物的活性成分包括特異性抑制巨噬細胞中FABP5基因或蛋白的表達或活性的試劑。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述試劑為特異性抑制FABP5基因表達的RNAi、microRNA、shRNA、siRNA、FABP5蛋白的抗體或FABP5蛋白的活性抑制劑，或為包含所述RNAi、microRNA、shRNA或siRNA的質粒載體或腺相關病毒載體。
5.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述藥物的活性成分還包括免疫檢查點抑制劑。
6.如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述免疫檢查點抑制劑包括抗PD-1抗體。
7.通過條件
8.檢測FABP5基因或蛋白的表達水平的試劑在制備至少一種如下產品中的應用：檢測HCC腫瘤ICB信號分子表達的試劑和/或試劑盒，和/或，預測HCC患者生存期的試劑和/或試劑盒。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的檢測FABP5蛋白的表達水平的試劑為利用免疫組織化學染色法檢測肝癌組織中FABP5蛋白的表達水平所用到的檢測試劑。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，所述檢測試劑包括FABP5的抗體。
...【技術特征摘要】
1.fabp5作為靶點、巨噬細胞特異性敲除fabp5基因的小鼠模型的應用，其特征在于，所述應用選自以下a)～d)中的任意一項：
2.特異性抑制巨噬細胞中fabp5基因或蛋白的表達或活性的試劑在制備治療和/或預防肝細胞癌，和/或用于增強肝細胞癌抗免疫治療的藥物，和/或用于改善肝細胞癌預后的藥物中的應用。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述藥物包括活性成分和藥學上可接受的載體，所述藥物的活性成分包括特異性抑制巨噬細胞中fabp5基因或蛋白的表達或活性的試劑。
4.如權利要求3所述的應用，其特征在于，所述試劑為特異性抑制fabp5基因表達的rnai、microrna、shrna、sirna、fabp5蛋白的抗體或fabp5蛋白的活性抑制劑，或為包含所述rnai、microrna、shrna或sirna的質粒載體或腺相關病毒載體。
5.如權利要求2所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：林玉麗，楊旭光，馬帥，黃曉武，萬雅琪，
申請(專利權)人：復旦大學，
類型：發明
國別省市：
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