【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種化合物ek143的蛋白酶變構抑制劑與應用，具體涉及一種化合物ek143的usp15蛋白酶hubl區域的變構抑制劑與應用。
技術介紹
1、泛素化修飾系統的異常與惡性腫瘤的發生、發展具有密切聯系。一些與細胞生存調控相關的蛋白質被錯誤地進行泛素化修飾，是導致其成為致癌分子的重要原因。因此，針對具有較強底物選擇性的去泛素化酶進行干預，可以有效應對腫瘤惡性轉化過程中高度可變的分子網絡，彌補經典靶向藥物抗癌譜狹窄的缺陷，也為基于泛癌水平的廣譜抗癌藥物設計提供了新思路。
2、去泛素化酶usp15是治療腫瘤的潛在靶點，并且證實化合物ek143能夠靶向作用于去泛素化酶usp15，抑制其活性而阻斷對下游分子的泛素化修飾功能。相較于目前已知唯一的usp15小分子抑制劑usp15-in-1，ek143及其衍生物擁有更好的溶解性、穩定性、生物膜通過性。并且，ek143及其衍生物對非惡性增殖細胞的殺傷作用較低?，F有抑制劑usp15-in-1的制備工藝較為復雜，無法大規模生產。此外usp15-in-1理化性質不穩定，難以開展臨床轉化。
技術實現思路
1、本專利技術提供式(1)表示的化合物ek143或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥作為usp15蛋白酶hubl區域的變構抑制劑的用途。
2、更具體而言，在本專利技術中，化合物ek143并不與usp15的催化區域cd發生作用，而是通過
3、本專利技術提供式(1)表示的化合物ek143或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥的治療與usp15調節有關的疾病或病癥的用途。
4、
5、在本專利技術優選的實施方式中，所述疾病或病癥是癌癥、神經退行性疾病、免疫疾病、糖尿病、骨和關節疾病、骨質疏松癥、關節炎炎性病癥、心血管疾病、缺血性疾病、病毒感染和疾病、病毒感染和/或延遲和細菌感染。
6、在本專利技術優選的實施方式中，所述疾病或病癥是癌癥，所述癌癥選自脂肪肉瘤、神經母細胞瘤、成膠質細胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、腎上腺皮質癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、結腸癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、人乳頭狀瘤病毒相關的子宮頸癌、口咽癌、陰莖癌、卵巢癌、肛門癌、甲狀腺癌、陰道癌、愛潑斯坦-巴爾病毒相關鼻咽癌、胃癌、直腸癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤、和尤文肉瘤。
7、本專利技術提供一種用于治療與usp15調節有關的疾病或病癥的藥物組合物，其包含預防或治療有效量的式(1)所示的化合物ek143或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥，以及藥學上可接受的載體。
8、在本專利技術優選的實施方式中，所述藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
9、在本專利技術優選的實施方式中，所述藥物組合物呈片劑、膠囊、注射劑、粉針劑、粉劑、糖漿、溶液狀、懸浮液或氣霧劑。
10、專利技術的化合物ek143是特異性的usp15蛋白酶hubl區域的變構抑制劑，有望提供高選擇性的usp15蛋白酶抑制功能，從而在與usp15蛋白酶有關的眾多疾病的治療中發揮作用。本專利技術的專利技術人還進一步發現，己糖激酶hkdc1是化合物ek143作用于usp15下游信號通路的底物蛋白，hkdc1介導的糖脂代謝通路可以被化合物ek143調控。
11、與現有技術相比，本專利技術的優勢在于：
12、1)本專利技術ek143具有良好的生物相容性，抗腫瘤活性、生物利用度均有顯著提升；
13、2)合成途徑具備大規模生產的可行性，轉化應用前景可觀。
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1.一種化合物EK143的USP15蛋白酶HUBL區域的變構抑制劑，其特征在于，化合物EK143或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥作為去泛素化蛋白酶USP15分子結構中HUBL?441aa-751aa區域的變構抑制劑；
2.根據權利要求1所述抑制劑，其特征在于，化合物EK143通過4-羥基-2-甲基-丁烯酸酯的側臂和USP15的TYR607通過氫鍵牢固結合，化合物EK143分子內的內脂環上的羰基與USP15的634位半胱氨酸CYS634形成氫鍵，并且與Ala596、Pro592等通過π鍵或范德華力結合；化合物EK143與蛋白牢固結合，從而作為USP15蛋白酶HUBL區域的變構抑制劑發揮作用。
3.權利要求1或2所述抑制劑作為治療與USP15調節有關的疾病或病癥的藥物組合物的應用，其特征在于，包含預防或治療有效量的式(1)所示的化合物EK143或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前
4.根據權利要求3所述應用，其特征在于，所述藥物組合物呈片劑、膠囊、注射劑、粉針劑、粉劑、糖漿、溶液狀、懸浮液或氣霧劑。
5.根據權利要求3所述應用，其特征在于，所述化合物EK143作用于USP15下游信號通路的底物蛋白己糖激酶HKDC1。
6.根據權利要求3所述應用，其特征在于，所述預防或治療的疾病包括癌癥、神經退行性疾病、免疫疾病、糖尿病、骨和關節疾病、骨質疏松癥、關節炎炎性病癥、心血管疾病、缺血性疾病、病毒感染和疾病、病毒感染和/或延遲和細菌感染。
7.根據權利要求6所述應用，其特征在于，所述癌癥包括脂肪肉瘤、神經母細胞瘤、成膠質細胞瘤、乳腺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、腎上腺皮質癌、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、結腸癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、人乳頭狀瘤病毒相關的子宮頸癌、口咽癌、陰莖癌、卵巢癌、肛門癌、甲狀腺癌、陰道癌、愛潑斯坦-巴爾病毒相關鼻咽癌、胃癌、直腸癌、甲狀腺癌、霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或尤文肉瘤。
...【技術特征摘要】
1.一種化合物ek143的usp15蛋白酶hubl區域的變構抑制劑，其特征在于，化合物ek143或者其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物、螯合物、絡合物、包合物或前藥作為去泛素化蛋白酶usp15分子結構中hubl?441aa-751aa區域的變構抑制劑；
2.根據權利要求1所述抑制劑，其特征在于，化合物ek143通過4-羥基-2-甲基-丁烯酸酯的側臂和usp15的tyr607通過氫鍵牢固結合，化合物ek143分子內的內脂環上的羰基與usp15的634位半胱氨酸cys634形成氫鍵，并且與ala596、pro592等通過π鍵或范德華力結合；化合物ek143與蛋白牢固結合，從而作為usp15蛋白酶hubl區域的變構抑制劑發揮作用。
3.權利要求1或2所述抑制劑作為治療與usp15調節有關的疾病或病癥的藥物組合物的應用，其特征在于，包含預防或治療有效量的式(1)所示的化合物ek143或其藥學上可接受的鹽、酯、光學異構體、立體異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：皇甫龍韜，邢曉芳，郭婷，王泳琪，季加孚，
申請(專利權)人：北京市腫瘤防治研究所，
類型：發明
國別省市：
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