【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到piezo1激動(dòng)劑在制備治療馬凡綜合征的藥物中的用途以及治療馬凡綜合征的藥物組合物，特別涉及piezo1激動(dòng)劑yoda1在制備治療馬凡綜合征主動(dòng)脈瘤的藥物中的用途。
技術(shù)介紹
1、馬凡綜合征(marfan?syndrome,mfs)是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，主要由fbn1基因突變所致，人群發(fā)病率約為6.5/10000。mfs主要表現(xiàn)為骨骼肌肉系統(tǒng)(瘦高長指、骨骼奇異)和心血管系統(tǒng)(心血管系統(tǒng)受累是最危險(xiǎn)的病變，大多數(shù)患者伴有先天性血管畸形，常見主動(dòng)脈擴(kuò)張及心臟瓣膜關(guān)閉不全，以及可合并各種心律失常，如傳導(dǎo)阻滯、房撲、房顫等，患者升主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張，易出現(xiàn)主動(dòng)脈瘤破裂出血，嚴(yán)重時(shí)可造成猝死，這是急性的，也是導(dǎo)致死亡的主要原因)異于常人，還可以有其他一些異常，如牙齒細(xì)長、第二性征發(fā)育不良、肺葉發(fā)育不全、游走腎、輸尿管狹窄等異常。mfs的主要危害是心血管病變，特別是形成主動(dòng)脈瘤，胸主動(dòng)脈瘤(taa)是其重要的心血管表現(xiàn)，具體為主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈的瘤樣擴(kuò)張，一旦破裂嚴(yán)重危及生命。由于外科手術(shù)治療的創(chuàng)傷較大，現(xiàn)有的藥物治療方案以降低血壓和心率為主，缺乏有效的藥物治療方案。因此尋找mfs升主動(dòng)脈瘤中的有效干預(yù)靶點(diǎn)，盡早預(yù)防，遏制動(dòng)脈瘤形成和破裂具有重要的臨床意義。
2、轉(zhuǎn)化生長(tgf-β)信號通路過度活化是目前認(rèn)為mfs動(dòng)脈擴(kuò)張的主要致病機(jī)制。在以往研究中發(fā)現(xiàn)，對該通路的抑制可以對動(dòng)脈瘤產(chǎn)生治療效果，例如：給予mfs動(dòng)物模型小鼠pan-tgf-β中和抗體，能拮抗smad2蛋白的過度磷酸
3、專利us20230203584a1公開了通過檢測一種或多種特定基因中的一種或多種單核苷酸多態(tài)性(snp)來評估受試者患有升胸主動(dòng)脈瘤或降胸主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)的方法，還公開了計(jì)算多基因評分以評估受試者風(fēng)險(xiǎn)的方法，此類方法可用于識別處于動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)中的無癥狀受試者，該專利也公開了通過藥物、手術(shù)或兩者兼而有之來治療患有升胸主動(dòng)脈瘤或降胸主動(dòng)脈瘤的受試者，所述藥物包括阿司匹林、降壓藥物和他汀類藥物。上述專利用于評估受試者患有胸主動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)，并未有進(jìn)一步研究解決胸主動(dòng)脈瘤癥狀的新的方案。
4、piezo1分子是細(xì)胞膜上重要的機(jī)械敏感性離子通道蛋白，參與調(diào)控眾多生理和病理的壓力應(yīng)激反應(yīng)，控制鈣、鉀、鎂等多種陽離子進(jìn)入細(xì)胞。文獻(xiàn)1(zeng?wz,marshall?kl,min?s,daou?i,chapleau?mw,abboud?fm,liberles?sd,patapoutian?a.piezos?mediateneuronal?sensing?of?blood?pressure?and?the?baroreceptorreflex.science.2018oct?26；362(6413):464-467.doi:10.1126/science.aau6324.pmid:30361375；pmcid:pmc6563913.)報(bào)道了機(jī)械敏感性離子通道蛋白piezo1和piezo2作為有效調(diào)節(jié)急性血壓的壓力感受器，在小鼠結(jié)腸-眼球-頸靜脈復(fù)合體中雙敲除piezo1和piezo2可以完全消除主動(dòng)脈抑制神經(jīng)活性和藥物誘導(dǎo)的壓力反射。文獻(xiàn)2(tang?h,zeng?r,he?e,zhang?i,ding?c,zhanga.piezo-type?mechanosensitive?ion?channel?component1(piezo1):a?promising?therapeutic?target?and?its?modulators.j?medchem.2022may12；65(9):6441-6453.doi:10.1021/acs.jmedchem.2c00085.epub?2022apr24.pmid:35466678.)報(bào)道了piezo1在血管重塑、內(nèi)皮炎癥、急性血壓調(diào)節(jié)、紅細(xì)胞體積平衡和淋巴管發(fā)育中起著復(fù)雜而重要的作用，可能成為治療循環(huán)系統(tǒng)疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓)的一個(gè)新的治療目標(biāo)。上述文獻(xiàn)1和2提示了piezo1可能與心血管疾病的關(guān)系，但并未對馬凡綜合征胸主動(dòng)脈瘤相關(guān)病癥進(jìn)行進(jìn)一步的探究。piezo1參與調(diào)控循環(huán)系統(tǒng)多項(xiàng)生理功能，包括血管發(fā)育、血管新生和重塑、血壓調(diào)節(jié)與心肌收縮等，piezo1分子極有可能成為治療馬凡綜合征動(dòng)脈瘤的有效靶點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、專利技術(shù)人在前人研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探究了piezo1分子在馬凡綜合征動(dòng)脈瘤疾病中的作用，發(fā)現(xiàn)piezo1分子在mfs動(dòng)脈瘤中表達(dá)異常降低，piezo1分子在動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)作用，其下調(diào)會導(dǎo)致疾病的惡化；用piezo1分子特異性激動(dòng)劑yoda1體外處理平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致tgf-β信號通路的激活被抑制，膠原和金屬基質(zhì)蛋白酶相關(guān)蛋白表達(dá)下降；模型小鼠注射yoda1減小了mfs動(dòng)脈瘤的血管擴(kuò)張，血管壁厚度減小，胞外基質(zhì)重塑降低，彈性纖維斷裂減弱，yoda1提高了血管的自噬程度，改善了動(dòng)脈瘤擴(kuò)張。
2、有鑒于此，本申請首先提出如下的制藥用途技術(shù)方案：
3、piezo1激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯在制備治療馬凡綜合征的藥物中的用途。
4、piezo1基因或蛋白在制備治療馬凡綜合征的藥物中的用途。
5、作為本申請的優(yōu)選實(shí)施例，上述piezo1激動(dòng)劑選自能夠提高piezo1蛋白活性或上調(diào)piezo1基因表達(dá)水平的物質(zhì)。
6、作為本申請的優(yōu)選實(shí)施例，上述piezo1激動(dòng)劑選自yoda?1、jedi1、jedi2或yaddle1。
7、yoda1激活純化的piezo1通道，能夠增強(qiáng)ca2+內(nèi)流，是一種有效的選擇性piezo1激動(dòng)劑，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
8、
9、jedi2引起piezo1介導(dǎo)的ca2+流入，jedi2(200μm)在mpiezo1轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中特異性引發(fā)劑量依賴性反應(yīng)。jedi1和yoda1共同給藥對piezo1產(chǎn)生了協(xié)同激活作用，表明這兩種激動(dòng)劑可能通過不同的結(jié)合點(diǎn)激活piezo1。jedi1和jedi2有一個(gè)共同的呋喃-3-羧酸基團(tuán)，表明這個(gè)結(jié)構(gòu)基團(tuán)可能是激活piezo1通道的原因。jedi1和jedi2的結(jié)構(gòu)式及相關(guān)kd、ec50數(shù)據(jù)如下所示：
10、
11、yaddle1是一種piezo1激動(dòng)劑，可誘導(dǎo)人cd4+t細(xì)胞的鈣內(nèi)流，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
12、
13、作為本申請的優(yōu)選實(shí)施例，上述馬凡綜合征表現(xiàn)為胸主動(dòng)脈瘤，所述胸主動(dòng)脈瘤表現(xiàn)為主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈的瘤樣擴(kuò)張。mfs中心血管病變以胸主動(dòng)脈瘤的形成為主要特征。胸主動(dòng)脈瘤的形成和隨后的瘤體破裂是患者死亡的主要原因。
14、作為本申請的優(yōu)選實(shí)施例，上述治療馬凡綜本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.Piezo1激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯在制備治療馬凡綜合征的藥物中的用途。
2.Piezo1基因或蛋白在制備治療馬凡綜合征的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述Piezo1激動(dòng)劑選自能夠提高Piezo1蛋白活性或上調(diào)Piezo1基因表達(dá)水平的物質(zhì)，優(yōu)選的，所述Piezo1激動(dòng)劑選自Yoda1、Jedi1、Jedi2或Yaddle1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述馬凡綜合征表現(xiàn)為胸主動(dòng)脈瘤，所述胸主動(dòng)脈瘤表現(xiàn)為主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈的瘤樣擴(kuò)張。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述治療馬凡綜合征的藥物可通過抑制TGF-β信號通路來實(shí)現(xiàn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述抑制TGF-β信號通路可通過抑制胞膜上TGFBR2蛋白表達(dá)或?qū)GFBR2蛋白從胞膜轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)中來實(shí)現(xiàn)。
7.一種用于治療馬凡綜合征的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有Piezo1激動(dòng)劑、Piezo1蛋白或TGF-β抑制劑中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述Piezo1激動(dòng)劑選自Yoda?1、Jedi1、Jedi2或Yaddle1。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述馬凡綜合征表現(xiàn)為胸主動(dòng)脈瘤，所述胸主動(dòng)脈瘤表現(xiàn)為主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈的瘤樣擴(kuò)張。
...【技術(shù)特征摘要】
1.piezo1激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯在制備治療馬凡綜合征的藥物中的用途。
2.piezo1基因或蛋白在制備治療馬凡綜合征的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述piezo1激動(dòng)劑選自能夠提高piezo1蛋白活性或上調(diào)piezo1基因表達(dá)水平的物質(zhì)，優(yōu)選的，所述piezo1激動(dòng)劑選自yoda1、jedi1、jedi2或yaddle1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述馬凡綜合征表現(xiàn)為胸主動(dòng)脈瘤，所述胸主動(dòng)脈瘤表現(xiàn)為主動(dòng)脈根部或升主動(dòng)脈的瘤樣擴(kuò)張。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述治療馬凡綜合征的藥物可通過抑制tgf-β信號通路來實(shí)現(xiàn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：葉平，楊沛文，
申請(專利權(quán))人：武漢市中心醫(yī)院武漢市第二醫(yī)院，武漢市腫瘤研究所，
類型：發(fā)明
國別省市：
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