【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物分析，具體涉及一種hplc法分離測定非奈利酮中間體z2中雜質的方法。
技術介紹
1、非奈利酮(finerenone，bay94-8862)作為一種非甾體類、選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑，對糖尿病腎病具有心腎雙重保護作用。非奈利酮通過阻斷鹽皮質激素受體(mr)的過度激活，減少炎癥和纖維化過程，從而保護腎臟和心臟功能。該藥物在治療與2型糖尿病相關的慢性腎臟病方面展現出了良好的療效和安全性。為確保藥品安全性和有效性，需要在藥品研發的每個階段嚴格控制雜質含量，以確保最終產品的質量和安全。
2、非奈利酮中間體z2是非奈利酮合成過程中的關鍵中間體，研究并控制其雜質含量對提高非奈利酮藥品質量具有重要意義。經研究發現，非奈利酮中間體z2中可能存在如下幾種雜質：雜質z2a、雜質sm1、雜質z1c、雜質z2、雜質z1、雜質z2d、雜質z2e、雜質z2b、雜質sm3、雜質sm3a、雜質z2c；其結構式依次如式ⅰ-式?所示。這些雜質會影響非奈利酮中間體z2的質量，進而影響非奈利酮制劑產品的品質。然而目前未見現有文獻或專利資料對非奈利酮中間體z2及其有關雜質的分析方法進行報道。
3、
4、
5、現有技術對非奈利酮及其相關物質的分析方法報道較少。查詢到cn117630224a專利公開了一種hplc分離測定非奈利酮對映異構體的方法，其以硅膠表面涂敷有直鏈淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)為填充劑，以低級烷烴為流動相a、低級醇為流動相b，進行等度洗脫；并采用紫外檢測器進行檢測。然而該方法不能
6、因此，需要建立新的方法來檢測非奈利酮中間體z2及其有關雜質，以提高非奈利酮中間體z2及非奈利酮制劑產品的質量。
技術實現思路
1、有鑒于此，本專利技術的目的之一在于提供一種采用hplc方法分離非奈利酮中間體z2及其雜質的方法，該方法可以在60分鐘內或大于60分鐘的時間實現非奈利酮中間體z2及其雜質的有效分離。
2、為實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：
3、采用hplc方法分離非奈利酮中間體z2及其雜質的方法，包括如下步驟：
4、(1)配制待測樣品溶液；所述待測樣品溶液包含非奈利酮中間體z2及其雜質；所述雜質包括雜質z2a、雜質sm1、雜質z1c、雜質z1、雜質z2d、雜質z2e、雜質z2b中的任一種或多種；
5、(2)采用十八烷基硅烷鍵合硅膠作為色譜柱填充劑，以三氟乙酸水溶液為流動相a，以有機溶劑為流動相b，通過梯度洗脫將待測樣品中主成分非奈利酮中間體z2及其雜質進行分離；
6、所述非奈利酮中間體z2的結構式如式ⅰ所示，所述雜質z2a的結構式如式ⅱ所示，所述雜質sm1的結構式如式ⅲ所示，所述雜質z1c的結構式如式ⅳ所示，所述雜質z1的結構式如式ⅴ所示，所述雜質z2d的結構式如式ⅵ所示，所述雜質z2e的結構式如式ⅶ所示，所述雜質z2b的結構式如式ⅷ所示；
7、
8、
9、進一步，所述待測樣品為待測組合物；所述待測組合物包含非奈利酮中間體z2，有關物質，以及雜質z2a、雜質sm1、雜質z1c、雜質z1、雜質z2d、雜質z2e、雜質z2b中的任一種或多種；所述有關物質包括雜質sm3、雜質sm3a、雜質z2c中的任一種或多種；所述雜質sm3的結構式如式ⅸ所示，雜質sm3a的結構式如式ⅹ所示，雜質z2c的結構式如式?所示；
10、
11、進一步，可以利用所述方法對非奈利酮中間體z2及其有關物質中的雜質進行分離。
12、進一步，所述梯度洗脫的程序設置如下：
13、0min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為70-90:30-10；
14、3min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為70-90:30-10；
15、27min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為55-65:45-35；
16、45min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為30-50:70-50；
17、50min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為30-50:70-50；
18、50.1min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為70-90:30-10；
19、60min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為70-90:30-10。
20、作為優選，所述梯度洗脫程序設置如下：
21、0min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為78-82:22-18；
22、3min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為78-82:22-18；
23、27min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為62:38；
24、45min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為40:60；
25、50min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為40:60；
26、50.1min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為78-82:22-18；
27、60min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為78-82:22-18。
28、作為最優選，所述梯度洗脫程序設置如下：
29、0min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為80:20；
30、3min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為80:20；
31、27min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為62:38；
32、45min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為40:60；
33、50min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為40:60；
34、50.1min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為80:20；
35、60min，所述流動相a和所述流動相b的體積比為80:20。
36、進一步，所述三氟乙酸水溶液的濃度為0.05％-0.15％，優選為0.09％-0.11％，最優選為0.1％；所述有機溶劑為甲醇。
37、進一步，所述流動相的流速為0.8-1.5ml/min，優選為1.0ml/min-1.2ml/min，最優選為1.1ml/min；所述色譜柱的柱溫為30℃-40℃，優選為33℃-37℃，最優選為35℃；進樣器溫度為3℃-7℃，優選為5℃。
38、作為優選，運行時間為60分鐘。
39、作為優選，色譜柱規格為4.6mm×150mm?3μm，優先選擇shim-pack?fc-ods，4.6mm×150mm?3μm。
40、作為優選，進樣體積為10μl。
41、作為優選，步驟(1)中，樣品配制溶劑為濃度為50％的乙腈水溶液，由乙腈和水按體積比50:50配制而得。
42、作為優選，待測樣品溶液的濃度為1mg/ml。
43、本專利技術的目的之二在于提供一種本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.采用HPLC方法分離非奈利酮中間體Z2及其雜質的方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述待測樣品為待測組合物；所述待測組合物包含非奈利酮中間體Z2，有關物質，以及雜質Z2a、雜質SM1、雜質Z1c、雜質Z1、雜質Z2d、雜質Z2e、雜質Z2b中的任一種或多種；所述有關物質包括雜質SM3、雜質SM3a、雜質Z2c中的任一種或多種；所述雜質SM3的結構式如式Ⅸ所示，雜質SM3a的結構式如式Ⅹ所示，雜質Z2c的結構式如式Ⅺ所示；
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脫的程序設置如下：
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸水溶液的濃度為0.05％-0.15％；所述有機溶劑為甲醇。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述流動相的流速為0.8-1.5ml/min；所述色譜柱的柱溫為30℃-40℃；進樣器溫度為3℃-7℃。
6.鑒別非奈利酮中間體Z2及其雜質的方法，其特征在于，采用權利要求1-4任一項所述的方法將非奈利酮中間體Z2及其雜質進行分離；進
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述檢測器的檢測波長為240nm-280nm。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，以非奈利酮中間體Z2為參照峰，相對保留時間為0.73±0.2的判斷為雜質Z2a，相對保留時間為0.84±0.2的判斷為雜質SM1，相對保留時間為0.93±0.2的判斷為雜質Z1c，相對保留時間為1.17±0.2的判斷為雜質Z1，相對保留時間為1.21±0.2的判斷為雜質Z2d，相對保留時間為1.41±0.2的判斷為雜質Z2e，相對保留時間為1.46±0.2的判斷為雜質Z2b。
9.測定非奈利酮中間體Z2及其雜質的方法，其特征在于，包括如下步驟：
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，采用加校正因子的主成分自身對照法計算各雜質含量；所述雜質Z2a的校正因子為1.2，所述雜質SM1的校正因子為0.58，所述雜質Z1c的校正因子為1.5，所述雜質Z1的校正因子為1.6，所述雜質Z2b的校正因子為1.2，雜質Z2d的校正因子為1.0，雜質Z2e的校正因子為1.0。
...【技術特征摘要】
1.采用hplc方法分離非奈利酮中間體z2及其雜質的方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述待測樣品為待測組合物；所述待測組合物包含非奈利酮中間體z2，有關物質，以及雜質z2a、雜質sm1、雜質z1c、雜質z1、雜質z2d、雜質z2e、雜質z2b中的任一種或多種；所述有關物質包括雜質sm3、雜質sm3a、雜質z2c中的任一種或多種；所述雜質sm3的結構式如式ⅸ所示，雜質sm3a的結構式如式ⅹ所示，雜質z2c的結構式如式?所示；
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述梯度洗脫的程序設置如下：
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述三氟乙酸水溶液的濃度為0.05％-0.15％；所述有機溶劑為甲醇。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述流動相的流速為0.8-1.5ml/min；所述色譜柱的柱溫為30℃-40℃；進樣器溫度為3℃-7℃。
6.鑒別非奈利酮中間體z2及其雜質的方法，其特征在于，采用權利要求1-4任一項所述的方法將非奈利酮中間體z2及其雜質進行分離；進入檢測器進行檢測，得到色譜圖；通過對...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王海燕，楊婧，廖唯喬，
申請(專利權)人：重慶華邦制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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