【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成，具體涉及一種依拉環素中間體的精制方法及其溶劑組合物。
技術介紹
1、鹽酸依拉環素是一種全合成、廣譜、含氟四環素類抗菌藥物，其結構式如式ⅵ所示。該藥由tetraphase?pharms公司研發，于2018年8月在美國上市，2018年9月在歐盟上市，2023年3月在中國進口上市。鹽酸依拉環素主要用于治療由敏感微生物引起的復雜腹腔內感染。其作用機制是與30s核糖體亞基結合，從而防止了氨基酸殘基在延長肽鏈中的結合，破壞細菌蛋白的合成。這一機制使得鹽酸依拉環素具有廣譜的抗菌活性，對多種耐藥細菌具有顯著的抑制作用。
2、
3、j.med.chem.2020,63,10652-10704綜述了鹽酸依拉環素的全合成路線，根據其合成路線，結構式如下式ⅰ所示的化合物是合成鹽酸依拉環素重要的關鍵早期中間體，它在鹽酸依拉環素的合成過程中扮演著重要的角色。我們在該合成工藝的研究中發現，式ⅰ所示的依拉環素中間體在制備過程中容易引入較多雜質，包括k3、k4、氯化芐、k4a等，k3、k4、氯化芐和k4a結構式分別依次如式ⅱ-式ⅴ所示。
4、
5、進一步研究發現，依拉環素中間體的現有精制工藝難以將上述雜質降低至微量或完全去除。如現有技術org.process?res.dev.2015,19,1784-1795詳細描述了式ⅰ所示的依拉環素中間體百公斤級的制備工藝，其精制方法是先用異丙醇將式i所示中間體粗制品高溫溶解后，5h滴加一部分水，加入晶種，析出固體，再用5h滴加剩余水，而后4h～5h內緩
6、因此，需要建立一種操作簡單、時間短、純度高的方法來精制式ⅰ所示依拉環素中間體，提升產品質量，促進后續反應進程。這對提升鹽酸依拉環素制劑產品的質量具有重要意義。
技術實現思路
1、有鑒于此，為克服現有技術所存在的精制工藝耗時長、產品純度低等問題，本專利技術提出了一種新的依拉環素中間體的精制方法，利用易溶有機溶劑與惰性有機溶劑的混合溶劑結晶，有效縮短操作時間，提升產品質量。
2、本專利技術的目的之一在于提供一種依拉環素中間體的精制方法，該方法為后續依拉環素的合成及質量控制提供了支持。
3、為實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：
4、依拉環素中間體的精制方法，將依拉環素中間體粗制品采用易溶有機溶劑與惰性有機溶劑的混合溶劑進行結晶，制得依拉環素中間體純品；所述易溶有機溶劑包括異丙醚、甲基叔丁基醚中的任一種或兩種混合；所述惰性有機溶劑包括石油醚、正己烷、正庚烷中的任一種或多種混合；所述依拉環素中間體的結構式如式ⅰ所示；
5、
6、進一步，所述依拉環素中間體粗制品的中文化學名為(s2s)-n-[[3-(芐氧基)-1,2-噁唑-5-基]亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺。
7、進一步，所述易溶有機溶劑與所述惰性有機溶劑的體積比為1：0.5～1：2，最優選為1：0.5、1：1和/或1：2。
8、進一步，所述依拉環素中間體粗制品和所述易溶有機溶劑的用量比為1g：2ml～1g：5ml，優選為1g：3ml～1g：4ml，最優選為1g：3ml和/或1g：4ml。
9、進一步，結晶時間為2h-4h，優選為3h。
10、進一步，所述依拉環素中間體粗制品與溶劑混合后，加熱溶解，再進行結晶。
11、進一步，結晶步驟結束后，過濾，30-40℃干燥1.5-3小時，獲得依拉環素中間體純品。
12、作為優選，35℃干燥2小時。
13、進一步，所述精制方法是將所述依拉環素中間體粗制品加入到所述易溶有機溶劑和所述惰性有機溶劑的混合溶劑中，溶解，析晶，得依拉環素中間體純品(方法一)；
14、和/或先將所述依拉環素中間體粗制品用所述易溶有機溶劑溶解，再與所述惰性有機溶劑混合，析晶，得依拉環素中間體純品(方法二)。
15、進一步，所述析晶為降溫至-20℃～10℃析晶。
16、進一步，溶液在4-6小時內降溫至-20℃～10℃析晶。
17、作為優選，溶液降溫至-10℃～0℃析晶，最優選為降溫至-10℃析晶。
18、進一步，所述方法二中的混合，是指將溶解后的溶液加入或滴加到惰性有機溶劑中，或者將惰性有機溶劑加入或滴加到溶解后的溶液中。
19、作為最優選的技術方案之一，所述精制方法步驟如下：
20、將依拉環素中間體粗制品和易溶有機溶劑加入反應瓶中，攪拌，加熱，攪拌溶解；加入惰性有機溶劑，攪拌溶解，4-6小時內降溫至-10℃，攪拌析晶3小時，過濾，35℃干燥2小時，獲得依拉環素中間體純品。
21、作為最優選的技術方案之一，所述精制方法步驟如下：
22、將依拉環素中間體粗制品、易溶有機溶劑、惰性有機溶劑加入反應瓶中，攪拌，加熱，攪拌溶解，4-6小時內降溫至-10℃，攪拌析晶3小時，過濾，35℃干燥2小時，獲得依拉環素中間體純品。
23、本專利技術的目的之二在于提供一種用于依拉環素中間體精制的溶劑組合物。
24、為實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案：
25、用于依拉環素中間體精制的溶劑組合物，所述溶劑組合物包括易溶有機溶劑和惰性有機溶劑；所述易溶有機溶劑包括異丙醚、甲基叔丁基醚中的任一種或兩種混合；所述惰性有機溶劑包括石油醚、正己烷、正庚烷中的任一種或多種混合。
26、本專利技術的有益效果在于：
27、1.本專利技術提出了一種依拉環素中間體的精制方法，通過將依拉環素中間體粗制品在易溶有機溶劑與惰性有機溶劑的混合溶劑中結晶，所得產品雜質含量低，純度高。本專利技術方法下產品純度可提高至99.0％以上，單雜低于0.5％，手性雜質低于0.3％，水份小于0.05％，明顯提升產品質量。
28、2.利用本專利技術方法精制依拉環素中間體，精制時間可縮短至10小時左右。
29、3.本專利技術方法避免了水與質子類溶劑的使用，不會影響后續工藝中的無水反應，可在使用更低干燥溫度的情況下，將干燥時間縮短至2小本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.依拉環素中間體的精制方法，其特征在于，將依拉環素中間體粗制品采用易溶有機溶劑與惰性有機溶劑的混合溶劑進行結晶，制得依拉環素中間體純品；所述易溶有機溶劑包括異丙醚、甲基叔丁基醚中的任一種或兩種混合；所述惰性有機溶劑包括石油醚、正己烷、正庚烷中的任一種或多種混合；所述依拉環素中間體的結構式如式Ⅰ所示；
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述易溶有機溶劑與所述惰性有機溶劑的體積比為1：0.5～1：2。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述依拉環素中間體粗制品和所述易溶有機溶劑的用量比為1g：2mL～1g：5mL。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，結晶時間為2h-4h。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述依拉環素中間體粗制品與溶劑后，混合加熱溶解，再進行結晶。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，結晶步驟結束后，過濾，30-40℃干燥1.5-3小時，獲得依拉環素中間體純品。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述精制方法是將所述依拉環素中間體粗制品加入到所述易
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述析晶為降溫至-20℃～10℃析晶。
9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，溶液在4-6小時內降溫至-20℃～10℃析晶。
10.用于依拉環素中間體精制的溶劑組合物，其特征在于，所述溶劑組合物包括易溶有機溶劑和惰性有機溶劑；所述易溶有機溶劑包括異丙醚、甲基叔丁基醚中的任一種或兩種混合；所述惰性有機溶劑包括石油醚、正己烷、正庚烷中的任一種或多種混合。
...【技術特征摘要】
1.依拉環素中間體的精制方法，其特征在于，將依拉環素中間體粗制品采用易溶有機溶劑與惰性有機溶劑的混合溶劑進行結晶，制得依拉環素中間體純品；所述易溶有機溶劑包括異丙醚、甲基叔丁基醚中的任一種或兩種混合；所述惰性有機溶劑包括石油醚、正己烷、正庚烷中的任一種或多種混合；所述依拉環素中間體的結構式如式ⅰ所示；
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述易溶有機溶劑與所述惰性有機溶劑的體積比為1：0.5～1：2。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述依拉環素中間體粗制品和所述易溶有機溶劑的用量比為1g：2ml～1g：5ml。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，結晶時間為2h-4h。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述依拉環素中間體粗制品與溶劑后，混合加熱溶解，再進行結晶。<...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李紅強，劉運江，羅鋒彪，
申請(專利權)人：重慶華邦制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。