【技術實現步驟摘要】
【】本專利技術屬于有機合成領域，具體涉及一種新的基于芳基磺酸酯類化合物的catellani型甲基化方法。
技術介紹
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技術介紹
1、甲基基團是最小的烷基結構單元，在小分子藥物和生物活性分子中廣泛存在。2018年銷售額前200位的藥物中，有一半以上的藥物分子至少包含一個甲基基團。對藥物分子進行甲基化修飾可改變其分子構象，改善溶解度，增強代謝穩定性以及生物活，這被稱為“神奇的甲基效應”(magic?methyl?effect)。因此,甲基化已成為藥物化學領域的高效修飾策略,發展高效的甲基化方法顯得尤為必要。
2、20世紀90年代，catellani(angew.chem.,int.ed.1997,36,119.)等報道了一個鈀和降冰片烯共同促進的多米諾反應，引起了有機化學家的關注。與傳統的多步合成方法相比，設計巧妙的多米諾反應能夠大大地提高反應效率和原子利用率。在這個基礎上，就可以通過將鄰位c-h活化甲基化和不同的原位交叉偶聯終止反應結合起來，開發一種"雙任務甲基化"。這樣的方法將擁有巨大的合成潛力，以獲得更多樣化的甲基化，可以獲得更多樣化的多取代甲基化芳烴，從而滿足藥物化學家日益增長的需求。
3、典型的catellani反應通常使用芳基碘化物作為底物，極大地限制了該反應在現代有機合成中的應用。芳基碘化物中的碳碘鍵較為活潑，在引入過程中與其它活潑基團的兼容性較差，合成較為困難，并且在制備過程中會造成環境污染，難以工業化應用。市售芳基碘化物價格較高，選擇性較少，不利于該反應的研究與開發。所以使
技術實現思路
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技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種以2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、對甲苯磺酸甲酯和烯烴類化合物為原料，在堿、鈀催化體系和降冰片烯的促進作用下制備多取代甲基芳烴化合物的方法。
2、為達到上述專利技術目的，本專利技術提出以下技術方案：
3、一種基于catellani反應的多取代甲基化芳烴化合物的合成方法,其中多取代甲基化合物的結構如式i所示：
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5、其中所述r為氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、苯基、酰胺、羧酸、萘基中的一種。其中化合物i的合成法，其特征在于，將原料2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、對甲苯磺酸甲酯、烯烴類化合物，以及堿、配體、降冰片烯、催化劑、有機溶劑置于反應容器中混合，在惰性氣體環境下于80～120℃攪拌反應5～12小時；反應結束后，減壓蒸餾濃縮除去有機溶劑，粗產品經柱色譜分離，即得如式i所示的多取代甲基化芳烴類化合物。
6、所述合成方法中，其原料2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、嗎啉苯甲酸甲酯和烯烴類化合物的結構分別如式ii、式iii、式ⅳ所示：
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8、其中所述r為氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、硝基苯基、苯基、酰胺、羧酸、萘基中的一種。
9、所述合成方法中，堿選自碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀中的至少一種。
10、所述合成方法中，催化劑選自pd(oac)2、pd(pph3)4、pdcl2(mecn)2、pdcl2、pd(acac)2、pd(1.3-dppp)cl2、pd(cod)2cl2、pd(pph3)2cl2中的至少一種。
11、所述合成方法中，配體選自cyjohnphos、mephos、davephos、ruphos、s-phos、x-phos、tbuxphos、dpephos、dppbenz、dppe、dppm、dppp、dppb、dppe、dpph中的至少一種。
12、所述合成方法中，2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、對甲苯磺酸甲酯甲酯、烯烴類化合物、堿、配體、降冰片烯、催化劑的摩爾比為1:1:[1.0～1.5]:[1.0～4.0]:[0.05～1.5]:[1.0～4.0]:[0.05～1.5]。
13、所述合成方法中，有機溶劑選自甲苯、對二甲苯、苯甲醚、環己烷、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的至少一種。
14、所述合成方法中，惰性氣體選自氮氣、氬氣、氦氣中的至少一種。
15、根據實驗結果，本專利技術所提供的一種通過堿、鈀催化體系和降冰片烯促進2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、對甲苯磺酸甲酯和烯烴類化合物合成多取代甲基化芳烴類化合物的方法。該方法減少廢棄物排放、省去了中間產物的分離,因此對環境的保護有著極大的意義。
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1.一種基于芳基磺酸酯的Catellani型甲基化方法，包含下述步驟：
2.根據權利要求1所述芳基磺酸酯的Catellani型甲基化方法，其特征在于原料2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、對甲苯磺酸甲酯和烯烴類化合物的結構分別如式II、式III、式Ⅳ所示
3.根據權利要求1所述的芳基磺酸酯的Catellani型甲基化方法，其特征在于，所述催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(MeCN)2、PdCl2、Pd(acac)2、Pd(1.3-dppp)Cl2、Pd(cod)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2中的至少一種。
4.根據權利要求1所述的芳基磺酸酯的Catellani型甲基化方法，其特征在于，所述配體選自CyJohnphos、Mephos、Davephos、Ruphos、S-phos、X-phos、tBuXphos、dpephos、dppbenz、dppe、dppm、dppp、dppb、dppe、dpph中的至少一種。
5.根據權利要求1所述的芳基磺酸酯的Catellani型甲基化方法，其特征在于，所述合成方法2-三
6.根據權利要求1所述的芳基磺酸酯的Catellani型甲基化方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲苯、對二甲苯、苯甲醚、環己烷、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的至少一種。
7.根據權利要求1所述的芳基磺酸酯的Catellani型甲基化方法，其特征在于，所述惰性氣體選自氮氣、氬氣、氦氣中的至少一種。
...【技術特征摘要】
1.一種基于芳基磺酸酯的catellani型甲基化方法，包含下述步驟：
2.根據權利要求1所述芳基磺酸酯的catellani型甲基化方法，其特征在于原料2-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯、對甲苯磺酸甲酯和烯烴類化合物的結構分別如式ii、式iii、式ⅳ所示
3.根據權利要求1所述的芳基磺酸酯的catellani型甲基化方法，其特征在于，所述催化劑選自pd(oac)2、pd(pph3)4、pdcl2(mecn)2、pdcl2、pd(acac)2、pd(1.3-dppp)cl2、pd(cod)2cl2、pd(pph3)2cl2中的至少一種。
4.根據權利要求1所述的芳基磺酸酯的catellani型甲基化方法，其特征在于，所述配體選自cyjohnphos、mephos、davephos、ruphos、s-phos、x-phos、tbuxphos...
【專利技術屬性】
技術研發人員：黃添增，楊磊，譚啟航，李成龍，陳鐵橋，
申請(專利權)人：海南大學，
類型：發明
國別省市：
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