【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物，特別涉及一種靶向fap的氟化鋁標記化合物及其應用。
技術介紹
1、成纖維細胞活化蛋白(fibroblast?activation?protein，fap)在絕大多數的上皮細胞來源的腫瘤相關成纖維細胞中高表達，但在正常組織和器官中低表達，它與腫瘤的遷徙、新血管生成、免疫監視逃逸等活動相關性較大，因此放射性核素標記的成纖維細胞激活蛋白抑制劑(fapi)及其衍生物是一種很有前途的癌癥診斷和治療示蹤劑，已經引起了廣泛的關注和研究。
2、68ga-fapi已被提出作為有前途的pet示蹤劑。然而，使用68ga標記的放射性示蹤劑進行pet成像在放射性核素供應方面存在缺點。由于68ga3+由發生器產生，一次產量低，且半衰期短(僅為68min)，無法實現量產和配送，極大的限制其診斷應用在臨床推廣。靶向基團與螯合劑之間的連接鏈對于調節放射性藥物在體內的生物特性具有重要的作用，以fap為靶點的放射性藥物，將對結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等腫瘤的早期診斷具有重要意義。
技術實現思路
1、靶向基團與螯合劑之間的連接鏈對于調節放射性藥物在體內的生物特性具有重要的作用。本專利技術使用脂肪碳鏈、乙二醇鏈、六元環碳鏈等多種基團作為連接劑連接靶向基團與螯合劑，設計并合成出了多個放射性標記衍生物，以探求其在腫瘤成像上的潛力。
2、本專利技術的一個專利技術點是：一種靶向fap的氟化鋁標記化合物，具有通式(ⅰ)所示的結構或藥學上可接受的鹽，
3、
4
5、r1選自-co-nh-、-nh-co-、-co-、-nh-、-c(o)o-、-oc(o)-、-o-o-、-s-s-、含有取代基或不含取代基的c2～c15烷基、c3～c15雜烷基、c3～c15的環烷基、c4～c15的雜環烷基、c6～c15芳基或c5～c15雜芳基、c3～c15的環烷基-c2～c15烷基、c4～c15的雜環烷基-c2～c15烷基、c6～c15芳基-c2～c15烷基、c5～c15雜芳基-c2～c15烷基。。
6、所述雜烷基、雜環烷基或雜芳基中含有的雜原子選自氧原子、氮原子、磷原子或硫原子；優選地，雜原子為氧原子或氮原子。
7、所述取代基為鹵素、酰胺、氨基、羥基、羧基、硝基、氰基、烴基、烷氧基、烷硫基、c3～c10的環烷基、c4～c10的雜環烷基、c6～c10芳基或c5～c10雜芳基；
8、r2為配體的殘基絡合核素形成的基團；其中其中核素優選為18f、19f，核素是形成復根離子alf2+再絡合的。
9、絡合離子由一定數量的配體通過配位鍵結合于中心離子周圍而形成的跟原來組分性質不同的分子或離子，叫做絡合離子，核素直接作為絡合離子，如fe2+、mg2+等金屬離子，或者形成復根離子再絡合，如alf2+。
10、19f為冷標化合物，一般18f放射性標記前會先試標19f，打質譜確認，以便能否化合物是否能標上。
11、進一步地，x選自o或者其中，r11選自h、甲基、乙基、丙基；
12、r1選自
13、其中,y選自r3選自甲基、乙基、丙基；
14、z選自-co-nh-、-nh-co-、-co-，r4選自
15、r5選自
16、q為1-10的整數；n為1-10的整數。
17、r2為nota配體、dota配體、dtpa配體、hynic配體或dfo配體的殘基絡合核素形成的基團，其中所述核素為al18f或者al19f。
18、nota配體的cas號56491-86-2，nota，全稱為n-羥基琥珀酰亞胺酯，是一種具有多個官能團的化合物，這些官能團賦予了它良好的反應活性和選擇性。它常被用作配體，通過與金屬離子形成穩定的絡合物，實現對金屬離子的分離和純化。
19、dota配體是1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四羧酸(簡稱dota)是一種十二元四氮雜大環配體，本質上是環楞胺中四個氮上的氫被乙酸基取代的產物。這種分子最早于1976年報道。該物質發現時就被證明能與ca2+和gd3+形成已知穩定常數最大的螯合物。該配體經改進的衍生物可用作雙功能螯合劑。
20、dtpa(二乙三胺五乙酸)配體是一種重要的多齒配體，分子結構中含有3個n原子和5個-cooh結構，是核醫學常用雙功能整合劑，而dtpa的酸酐形式，二乙三胺五乙酸雙酸酐(dtpaa)，含有易與多糖羥基反應的基團。
21、hynic配體是一種用于腫瘤分子成像的配體，它由兩種成分組成：hynic(6-肼基可丁酰胺)和psma(前列腺特異性膜抗原)。hynic是一種化合物，用于將放射性同位素附著在靶分子上，如188re-hynic-psma。psma是一種膜抗原，在前列腺癌細胞表面特異性表達。因此，hynic-psma可以用于前列腺癌的研究和腫瘤分子成像。
22、dfo配體，也稱為去鐵胺(deferoxamine)，是一種重要的生物醫學領域常用的鐵鰲合劑。它是一種六齒狀具有親水性質的大環配體，能夠與鐵離子形成穩定的絡合物，從而有效地螯合和去除體內的鐵離子。dfo配體的應用廣泛，包括在金屬配位化學、放射性同位素標記、以及生物醫學研究等多個領域。
23、進一步地，x選自o或者或者n-ch3；
24、r1選自
25、r2為nota配體的殘基絡合核素形成的基團。
26、所述殘基是配體由于其羧基參與了酰胺鍵的形成，所以把配體除去該反應了的羧基的部分稱作“殘基”，例如殘基為
27、進一步地，通式(ⅰ)中的結構選自r1選自
28、優選地，若r2結構包含al19f時，則該化合物為非放射性的化合物。
29、進一步地，所述結構包括以下基團：
30、
31、
32、本專利技術的第二個專利技術點是一種靶向fap的氟化鋁標記化合物的前體化合物，具有通式(ⅰ)所示的結構，其中x與權利要求1-3中任意一項所限定的x一致；r1與權利要求1-3中任意一項所限定的r1一致，r2為含有8-10元雜環的結構，該雜環中，含有至少一個n，優選為含有的結構，其中，r7、r8、r9獨立地為h、羧基、酰胺基、氨基、羥基、硝基、或者任選取代的烷基、烷氧基、烷硫基。
33、優選地，r2選自
34、具體地，所述結構在氟化鋁標記化合物的前體化合物中包含連接鏈和螯合劑，具體結構如下所示：
35、
36、進一步地，其前體化合物包括以下化合物中任意一種：
37、
38、本專利技術的第三個專利技術點是；一種pet顯像劑，包括上述所述靶向fap的氟化鋁標記化合物，優選為被al18f、al19f標記的化合物。
39、本專利技術的第四個專利技術點是：上述所述靶向fap的氟化鋁標記化合物用于制備放射性診斷治療的疾病的藥物中的應用。本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種靶向FAP的氟化鋁標記化合物，具有通式(Ⅰ)所示的結構或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，
3.根據權利要求1所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，X選自O或者N-CH3；
4.根據權利要求1所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，通式(Ⅰ)中的結構選自R1選自
5.根據權利要求4所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，所述結構為以下基團：
6.一種靶向FAP的氟化鋁標記化合物的前體化合物，其特征在于，具有通式(Ⅰ)所示的結構，其中X與權利要求1-3中任意一項所限定的X一致；R1與權利要求1-3中任意一項所限定的R1一致，R2為含有8-10元雜環的結構，該雜環中，含有至少一個N，優選為含有的結構，其中，R7、R8、R9獨立地為H、羧基、酰胺基、氨基、羥基、硝基、或者任選取代的烷基、烷氧基、烷硫基。
7.根據權利要求6所述的前體化合物，其特征在于，所述前體化合物包括以下化合物中任意一種：
8.一種PET顯像劑，其特征在于，包括權利要求1-5任意一項所述靶向FA
9.權利要求1-5任意一項所述靶向FAP的氟化鋁標記化合物用于制備放射性診斷治療的疾病的藥物中的應用。
10.權利要求1-5任意一項所述一種靶向FAP的氟化鋁標記化合物在制備腫瘤診斷顯像劑中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種靶向fap的氟化鋁標記化合物，具有通式(ⅰ)所示的結構或其藥學上可接受的鹽，
2.根據權利要求1所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，
3.根據權利要求1所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，x選自o或者n-ch3；
4.根據權利要求1所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，通式(ⅰ)中的結構選自r1選自
5.根據權利要求4所述的氟化鋁標記化合物，其特征在于，所述結構為以下基團：
6.一種靶向fap的氟化鋁標記化合物的前體化合物，其特征在于，具有通式(ⅰ)所示的結構，其中x與權利要求1-3中任意一項所限定的x一致；r1與權利要求1-3中任意一項所限定的r1一致，r2為含有8-...
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