【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種制備特戈拉贊關(guān)鍵中間體的方法。
技術(shù)介紹
1、特戈拉贊，又名替戈拉生(tegoprazan),于2018年7月獲韓國食品藥品安全部批準(zhǔn)上市，用于治療胃食管反流疾病和糜爛性食管炎的治療。
2、替戈拉生是鉀離子競爭性酸阻滯劑(p-cab)，通過與鉀離子競爭作用，可逆性與h+/k+-atp酶結(jié)合，且能夠同時(shí)抑制其靜息與激活兩種狀態(tài)，從而持久抑制胃酸分泌。具有30分鐘快速起效、強(qiáng)效持久抑酸、服用方便等特點(diǎn)，為治療反流性食管炎、改善患者的生活質(zhì)量帶來全新的用藥選擇。
3、4-羥基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺是合成質(zhì)子泵抑制劑特戈拉贊的關(guān)鍵中間體。
4、目前，合成中間體4-羥基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的工藝主要有：
5、1)以2-氨基-3-硝基苯酚為原料，經(jīng)芐溴的保護(hù)、溴化等得到中間體，參考cn113527272a；此合成路線原材料昂貴，該路線前兩步需要依次對(duì)氧、氮原子進(jìn)行保護(hù)，在還原硝基過程中使用鐵粉/冰乙酸體系，大大增加了后處理難度；在引入羧基過程需要經(jīng)過溴代、金屬催化引入氰基，試劑處理危險(xiǎn)性增加，且所得羧酸中間體極性大，難以純化處理。
6、
7、2)以4硝基-3-羥基苯甲酸為原料，經(jīng)過氨化，羥基保護(hù)等步驟合成中間體，參考cn114249694a；該路線依然原材料成本高，需要對(duì)氧原子進(jìn)行保護(hù)，在還原硝基過程中使用鋅粉/冰乙酸體系，增加了后處理難度；
8、
9、3)以4-氨基苯
10、
11、4)以4-氨基-3硝基苯甲酸為原料，經(jīng)溴化，胺化等步驟得中間體，參考cn114805317a；該路線，收率低，水解焦油多；
12、
13、綜上，現(xiàn)有方法在制備中間體時(shí)，存在成本高、生產(chǎn)環(huán)境惡劣、不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中合成4-羥基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺存在的缺陷，本專利技術(shù)提供一種4-羥基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺及其衍生物的合成路線，本專利技術(shù)路線降低了原材料成本，簡化工藝路線，降低三廢，提高反應(yīng)收率，實(shí)現(xiàn)綠色化工業(yè)化生產(chǎn)。
2、本專利技術(shù)采用如下技術(shù)方案：
3、一種式viii化合物的制備方法：該方法包括如下步驟：
4、步驟(1)、式v化合物水解反應(yīng)生成式vi化合物；
5、步驟(2)、式vi化合物經(jīng)過還原環(huán)合得到式vii化合物；
6、其合成路線如下：
7、
8、其中，r選自鹵素，-ora，-sra，-nrbrc，其中ra為h、c1-c6烷基以及任選取代的芳基，rb，rc選自氫、c1-c6烷基；
9、r1選自氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯和溴。
10、本發(fā)還提供一種式v化合物的制備方法，其由式iv化合物制備得到，其合成路線如下：
11、其中，
12、r選自鹵素，-ora，-sra，-nrbrc，其中ra為h、c1-c6烷基以及任選取代的芳基，rb，rc選自氫、c1-c6烷基；
13、r1選自氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯和溴。
14、本專利技術(shù)還提供一種式ⅳ化合物的制備方法，其由式ⅲ化合物與鹵化試劑鹵化反應(yīng)制備得到，其合成路線如下：
15、其中，
16、r選自鹵素，-ora，-sra，-nrbrc，其中ra為h、c1-c6烷基以及任選取代的芳基，rb，rc選自氫、c1-c6烷基；
17、r1選自氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯和溴。
18、本專利技術(shù)還公開了式iii化合物的制備方法，包括1)由式ⅰ為原料進(jìn)行制備；或2)由式ⅱ化合物為原料進(jìn)行制備：
19、其中，r選自鹵素，-ora，-sra，-nrbrc，其中ra為h、c1-c6烷基以及任選取代的芳基，rb，rc選自氫、c1-c6烷基；
20、x是氟、氯、溴、碘；
21、y是甲基，三氟甲基。
22、本專利技術(shù)還提供一種式ⅷ化合物的制備方法：該方法包括如下步驟：式ⅶ化合物與氮原子保護(hù)試劑合成化合物式ⅷ化合物；
23、其合成路線如下：
24、
25、其中，r選自鹵素，-ora，-sra，-nrbrc，其中ra為h、c1-c6烷基以及任選取代的芳基，rb，rc選自氫、c1-c6烷基；
26、r2選自對(duì)甲苯磺酰基、芐基、乙酰基、丙酰基、三氟甲磺酰基、三氟乙酰基、甲酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、三甲基硅基、叔丁基中任意一種。
27、有益效果
28、本專利技術(shù)提供的上述方法中所用的原料成本低，三廢少，反應(yīng)收率高，提高了市場(chǎng)競爭力。
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1.一種式VII化合物的制備方法：其特征在于，該方法包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，步驟(1)中，所述水解反應(yīng)是式V化合物在催化劑和傅酸劑存在下，在溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)，水解溫度為0-150℃，優(yōu)選為30-80℃；水解時(shí)間為6-15h，優(yōu)選為8-12h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑選自無機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉至少一種，特別優(yōu)選為碳酸鈉和/或氫氧化鈉；所述化合物與縛酸劑的摩爾比為1:1-1.8，優(yōu)選為1:1.2-1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為銅鹽和能與銅鹽形成配體的化合物；所述銅鹽選自銅粉、氯化銅、醋酸銅、氯化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅、乙酰丙酮銅、乙酸銅、溴化銅、碘化銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、苯乙酸銅、三氟乙酰丙酮銅、六氟乙酰丙酮銅、乙基乙酰乙酸銅、三苯基膦溴化亞銅和苯甲酰丙酮銅中的至少一種，優(yōu)選為氯化亞銅；所述與銅鹽形成配體的化合物選自乙二胺、四甲基乙二胺、二甲基丙二胺、四甲基丙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、N,N-二異丙
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)水解反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、叔丁醇、水、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮中的至少一種，優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺和水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中式VI化合物還原和環(huán)合反應(yīng)在在有機(jī)酸中進(jìn)行，所述有機(jī)酸優(yōu)選醋酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應(yīng)溫度為60-150℃，優(yōu)選為80-100℃；反應(yīng)壓力為1-3MPa，優(yōu)選為1.5-2.5MPa。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中加入催化劑，所述催化劑選自鈀碳或雷尼鎳，優(yōu)選為鈀碳；式VI、鈀碳和醋酸的質(zhì)量比為1:0.02-0.05：1.0-1.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，其中式V化合物由式IV化合物制備得到，其合成路線如下：
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，式IV化合物在醋酸中和醋酸酐發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)溫度為70-85℃，式V化合物和醋酸酐的摩爾比為1：1.0-1.5。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，其中式Ⅳ化合物由式Ⅲ化合物與鹵化試劑鹵化反應(yīng)制備得到，其合成路線如下：
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其中，所述鹵化試劑選自溴酸鈉與雙氧水組合、氯氣、磺酰氯、氯化亞砜、N-氯代丁二酰亞胺、二氯海因、二溴海因、N-溴代丁二酰亞胺和溴中的至少一種，優(yōu)選為氯氣或溴。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，鹵化反應(yīng)溫度為0-60℃，更優(yōu)選地，鹵化為氯化時(shí)反應(yīng)溫度為40-50℃，鹵化為溴化時(shí)反應(yīng)溫度為5-15℃；鹵化時(shí)間為1-6h，優(yōu)選為3-4h；式Ⅲ化合物和鹵化試劑的摩爾比為1:1-3。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，其中式Ⅲ化合物制備包括：
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，其中，由式Ⅰ化合物為原料制備式III化合物包括氨化，氧化或水解步驟，
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，由式Ⅱ化合物制備式III化合物包括氨化步驟；
18.一種式Ⅷ化合物的制備方法：其特征在于，該方法包括如下步驟：式Ⅶ化合物與氮原子保護(hù)試劑合成化合物式Ⅷ化合物；
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為-10-100℃，優(yōu)選為10-40℃；式VII化合物與氮原子保護(hù)試劑摩爾比為1:1.0-2.1；上述步驟中反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選溶劑選自甲苯、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二...
【技術(shù)特征摘要】
1.一種式vii化合物的制備方法：其特征在于，該方法包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，步驟(1)中，所述水解反應(yīng)是式v化合物在催化劑和傅酸劑存在下，在溶劑中發(fā)生水解反應(yīng)，水解溫度為0-150℃，優(yōu)選為30-80℃；水解時(shí)間為6-15h，優(yōu)選為8-12h。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑選自無機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉至少一種，特別優(yōu)選為碳酸鈉和/或氫氧化鈉；所述化合物與縛酸劑的摩爾比為1:1-1.8，優(yōu)選為1:1.2-1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為銅鹽和能與銅鹽形成配體的化合物；所述銅鹽選自銅粉、氯化銅、醋酸銅、氯化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅、乙酰丙酮銅、乙酸銅、溴化銅、碘化銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、苯乙酸銅、三氟乙酰丙酮銅、六氟乙酰丙酮銅、乙基乙酰乙酸銅、三苯基膦溴化亞銅和苯甲酰丙酮銅中的至少一種，優(yōu)選為氯化亞銅；所述與銅鹽形成配體的化合物選自乙二胺、四甲基乙二胺、二甲基丙二胺、四甲基丙二胺、n,n'-二甲基乙二胺、n,n-二異丙基乙胺、n-甲基嗎啉、嗎啉、2-吡啶甲酸、甘氨酸、n,n-二甲基苯胺和二異丙基乙胺中、8-羥基喹啉、乙二醇、乙醇胺、水楊醛肟、6,7-二氫-5-h-喹啉酮、n,n-二甲基甘氨酸、2,6,-吡啶甲酸；優(yōu)選為2-吡啶甲酸；所述式v化合物與催化劑的質(zhì)量比為1：0.2％-10％w/w，優(yōu)選為1：0.5％-2％w/w。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)水解反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇、叔丁醇、水、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和n-甲基吡咯烷酮中的至少一種，優(yōu)選為n,n-二甲基甲酰胺和水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中式vi化合物還原和環(huán)合反應(yīng)在在有機(jī)酸中進(jìn)行，所述有機(jī)酸優(yōu)選醋酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)的反應(yīng)溫度為60-150℃，優(yōu)選為80-100℃；反應(yīng)壓力為1-3mpa，優(yōu)選為1.5-2.5mpa。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中加入催化劑，所述催化...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李星強(qiáng)，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：帕潘納北京科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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