【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥和有機化學合成領域，具體涉及一種吲哚生物堿類化合物及其制備方法和應用。
技術介紹
1、在全球范圍內，前列腺癌(pca)是男性中最為普遍的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第二大原因。雄激素剝奪治療(androgen?deprivation?therapy，adt)是晚期前列腺癌的主要治療手段。然而，大多數患者在接受adt治療后最終都會進展為去勢抵抗性前列腺癌(castrati?on-resistant?prostate?cancer，crpc)。crpc患者的中位生存期一直低于2年，近年來出現了一些新的治療方法，患者生存率有所提高，但總體預后仍然較差。
2、前列腺六次跨膜上皮抗原1(steap1)是一個獨特且有前途的治療靶點。steap1在腫瘤細胞和正常細胞的表達具有顯著的差異性，其在多種類型的腫瘤細胞中高表達，在正常組織中表達量低(前列腺組織除外)。研究表明，在雄激素依賴性前列腺癌中，敲低steap1可抑制細胞生長并以dht非依賴的方式誘導lncap前列腺癌細胞凋亡，因此steap1可能是治療crpc的有潛力的靶點。然而，目前處于臨床階段的steap1藥物共4項，涉及抗體、ca?r-t和adc等多種療法，最高的臨床研究進展為臨床ii期。因此，開發steap1小分子抑制劑，對治療crpc具有重要的臨床意義。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是提供一種靶向steap1治療crpc的共價小分子抑制的制備方法及其應用，具體采用以下的技術方案：
2
3、
4、其中，r為芳環、取代芳環、芳雜環、取代芳雜環、直鏈烷烴和環狀烷烴中的一種。
5、在一些優選的實施情況中，上述r為芳環、取代芳環、芳雜環和取代芳雜環中的一種。進一步優選地，上述吲哚生物堿類化合物的結構如8a-8n中的一種：
6、
7、本專利技術還提供了上述吲哚生物堿類化合物的制備方法，其制備路線如下所示：
8、
9、其中，表示芳環、取代芳環、芳雜環和取代芳雜環中的一種。
10、從商業途徑購買可得的7-溴吲哚1和硼酸酯2為起始原料，經suzuki偶聯反應生成化合物3；化合物3在酸性條件下脫除boc保護基生成化合物4，隨后經亞銅催化的ullmann反應得到化合物6；隨后經鈀催化的n芳基化反應制備目標化合物8。本專利技術的制備方法原料成本低，易于制備，官能團兼容性好。
11、上述吲哚生物堿類化合物或其可藥用鹽可用于制備治療和/或預防癌癥藥物；上述癌癥可以為前列腺癌；特別是前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌和轉移性去勢抵抗性前列腺癌時效果最為突出。
12、本專利技術還提供了一種藥物組合物，其包括上述吲哚生物堿類化合物或其藥學上可接受的鹽作為主要活性成分。一些實施情況中，上述藥物組合物還包括賦形劑，賦形劑可以為阿拉伯膠、糖漿、羊毛脂和淀粉中的至少一種；賦形劑性質穩定，與主藥無配伍禁忌，不產生副作用，不影響療效，在常溫下不易變形、干裂、霉變、蟲蛀、對人體無害、無生理作用，不與主藥產生化學或物理作用，不影響主藥的含量測定。上述藥物組合物的劑型可以為藥學上可接受的任一劑型。
13、本專利技術的有益效果為：本專利技術提出的新型吲哚生物堿類化合物具有較好的抗腫瘤活性，能夠抑制多種腫瘤細胞的活性尤其是去勢抵抗性前列腺癌，同時該化合物制備過程簡單易行，口服生物利用度較高，安全性良好。
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1.一種吲哚生物堿類化合物，其特征在于，其結構式如式I所示：
2.根據權利要求1所述的吲哚生物堿類化合物，其特征在于，所述R為芳環、取代芳環、芳雜環和取代芳雜環中的一種。
3.根據權利要求1或2所述的吲哚生物堿類化合物，其特征在于，其結構如8a-8n中的一種：
4.一種權利要求2或3任一項所述的吲哚生物堿類化合物的制備方法，其特征在于，其制備路線如下所示：
5.權利要求1至3任一項所述的吲哚生物堿類化合物或其可藥用鹽在制備治療和/或預防癌癥藥物中的應用。
6.根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述癌癥為前列腺癌。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述前列腺癌為去勢抵抗性前列腺癌和轉移性去勢抵抗性前列腺癌。
8.一種藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1至3任一項所述的吲哚生物堿類化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括賦形劑。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑為阿拉伯膠、糖漿、
...【技術特征摘要】
1.一種吲哚生物堿類化合物，其特征在于，其結構式如式i所示：
2.根據權利要求1所述的吲哚生物堿類化合物，其特征在于，所述r為芳環、取代芳環、芳雜環和取代芳雜環中的一種。
3.根據權利要求1或2所述的吲哚生物堿類化合物，其特征在于，其結構如8a-8n中的一種：
4.一種權利要求2或3任一項所述的吲哚生物堿類化合物的制備方法，其特征在于，其制備路線如下所示：
5.權利要求1至3任一項所述的吲哚生物堿類化合物或其可藥用鹽在制備治療和/或預防癌癥藥物中的應用。
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