用于抗腫瘤的藥物制造技術

本發明專利技術公開了一類醫藥化工技術領域的用于抗腫瘤的藥物，即６－取代－５，６－二氫吡咯并［３，４－ｄ］嘧啶－７－酮（ＩＶ），結構通式分別如下。本發明專利技術是一種具有較高蛋白質激酶抑制活性的化合物，制備方法容易，原料來源方便，易于實現工業化，能夠滿足臨床癌癥治療藥物制備的需要。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種醫藥化學工程
的化合物，具體是一種用于抗腫瘤的藥物。
技術介紹
沙利度胺(thalidomide)是一種谷氨酸衍生物，有如下六個生物活性(1)抗惡病質效應。(2)抗腫瘤的啟動效應。(3)抗血管生成的效應即抑制血管內皮生長效應。(4)抗細胞侵蝕效應。(5)抗病毒效應。(6)低血糖效應。沙利度胺是一種多靶向的藥物，它可以作用于雄性激素受體(AR)、脫氧胸腺嘧啶苷磷酸化霉(TP)/血小板導出的內皮細胞增長因子(PD-ECGF)、二肽肽霉IV(DPP-IV)、嘌呤霉素氨基肽霉(PSA)及a-葡萄糖苷霉。沙利度胺于2003年12月被澳大利亞批準用于治療多發性骨髓瘤。但沙利度胺有便秘、皮疹、周圍神經病變、致畸等副作用。許多國家大公司正在研制沙利度胺類似物，以增強其抗腫瘤活性，降低其毒副作用。 經對現有技術的文獻檢索發現，Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989，62， 1205上刊登 的"Magnesium Ion Assisted Highly Regio-and Chemoselective Reductionof5H_Pyrrolopyridine_5，7(6H)-diones with Sodium Borohydride.A ConvenientSynthesis of 6，7_Dihydro_7_hydroxy_5H_pyrro1o pyridine-5-ones."(以鎂離子協助硼氫化鈉位置和化學選擇性還原5H-吡咯并吡啶-5， 7 (6H) - 二酮一種簡便合成6， 7- 二氫-7羥基_5H_吡咯并吡啶_5_酮)，該文中提到以硼氫化鈉和高氯酸鎂選擇性還原鄰二甲酰亞胺得到7-位羥基內酰亞胺化合物，文中并未給出本專利技術提到的化合物5-羥基-6-乙基-5，6-二氫吡咯并吡啶-7-酮、5-羥基-6-異丙基-5，6-二氫-吡咯并吡啶-7-酮的譜圖數據。 Synth. Commun. 2006， 36， 435上干lj 登的"Efficient Synthesis of AryHydroxylactamsby Reducing Imides with Activated Zinc Dust.，，(通過活化鋒粉還原二酰亞胺有效合成芳香羥基內酰亞胺)，該文中提到以活化鋅粉選擇性還原鄰二甲酰亞胺得到7-位羥基內酰亞胺化合物，文中并未給出本專利技術提到的化合物3-(5-羥基-7-酮-5，7-二氫-吡咯并吡啶)-哌啶-2，6-二酮的譜圖數據。由于沙利度胺有嚴重的毒副作用，及該藥的溶解度差，使其應用受到限制。因此開發出高效、低毒副作用的抗腫瘤藥物具有重要的現實意義。
技術實現思路
本專利技術的目的在于針對現有技術的不足，提供一類用于抗腫瘤的藥物，使其解決現有技術中抗癌藥物有較強毒性、及耐藥性的技術問題。3 本專利技術是通過以下技術方案實現的 本專利技術所涉及的用于抗腫瘤的藥物包括三個系列四大類化合物即(l)2-取 代_3-羥基-2， 3- 二氫-異吲哚-1-酮I， (2) 6-取代-5-羥基-5， 6- 二氫吡咯并 吡啶-7-酮11， (3)6-取代-5，6-二氫吡咯并吡啶_7_酮111， (4) 6-取代-5， 6-二 氫吡咯并嘧啶_7-酮IV，其結構通式分別如下 化合物I結構通式 <formula>formula see original document page 4</formula>其中R2、 R3和R4基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節基，CF3， 0H， N3， NH2， N02， CN， NHC0R丄'，NR2' R3' ， F， CI ， Br中的一禾中;N_R5表示N_H， N_烴基，N_芳基， N-芐基，N-雜環化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優選的化合物見表-1。 化合物II結構通式如下 <formula>formula see original document page 4</formula>其中R"R2、R3基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節基，CF3，0H，N3，NH2， N02，CN，NHC0R/ ，NR2' R3' ， F， Cl， Br中的一種；N_R4表示N_H， N_烴基，N_芳基，N_節基， N-雜環化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優選的化合物見表-2。 化合物III結構通式如下 <formula>formula see original document page 4</formula>其中R"R2、R3基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節基，CF3，0H，N3，NH2， N02，CN，NHC0R/ ，NR2' R3' ， F， Cl， Br中的一種；N_R4表示N_H， N_烴基，N_芳基，N_節基， N-雜環化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優選的化合物見表-3。 化合物IV結構通式如下 <formula>formula see original document page 4</formula> 其中&、 R2基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，節基，CF3， 0H， N3， NH2， N02，CN，NHC0R/ ，NR2' R3' ， F， Cl， Br中的一種；N_R4表示N_H， N_烴基，N_芳基，N_節基， N-雜環化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種，優選的化合物見表-4。 結構通式為I的化合物的制備方法是以鄰苯二甲醛為原料，與有機胺反應得到 2-取代-2， 3- 二氫-異吲哚-1-酮。然后將中間體2-取代-2， 3- 二氫-異吲哚-1-酮與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/過氧化苯甲酰(BP0)在苯中回流，分離、提純便得到目標化合物 結構通式為II、III的化合物的制備方法是以2-氰基-3-甲基-吡啶原料在氫氧 化鈉的水溶液中水解，以鹽酸調ph = 2-3，得到中間體3-甲基-2-吡啶甲酸。然后，以濃 硫酸催化，與甲醇反應得到3_甲基-2-吡啶甲酸甲酯。再將3_甲基-2-吡啶甲酸甲酯與 N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/偶氮異丁氰(AIBN)反應得到中間體3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯。然后再將3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯與相應有機胺反應得到化合物ni。再將化合物III與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)/偶氮異丁氰(AIBN)反應得到化合物II。 結構通式為IV的化合物的制備方法是以4-氯-乙酰乙酸乙酯為原料，與原甲酸 三乙酯及醋酐反應得到化合物4-氯-2-乙氧基乙烯基-3-羰基-丁酸乙酯，隨后與醋酸甲 脒反應得4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯。再將4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯與相應的有機胺 反應得到相應的化合物IV。 本專利技術還提供了上述這類化合物在抗腫瘤藥物中的應用，即按照現有藥物篩選的 方法將化合物I、 II、 III、 IV對血管內皮細胞(ECV-304)、人肺癌細胞(A549)、人T細胞白 血病細胞(CEM)、人原髓細胞白血病細胞(HL-60)等細胞株進行生物活性篩選，其藥理結果 分別見表_5，表-6，表-7，表-8。 本專利技術提供的化合物II的制備方本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于，包括：６－取代－５，６－二氫吡咯并［３，４－ｄ］嘧啶－７－酮（Ⅳ），其結構通式如下：＊＊＊（Ⅳ）化合物（Ⅳ）中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］基，表示Ｈ，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，芐基，ＣＦ↓［３］，ＯＨ，Ｎ↓［３］，ＮＨＨ↓［２］，ＮＯ↓［２］，ＣＮ，ＮＨＣＯＲ↓［１］′，ＮＲ↓［２］′Ｒ↓［３］′，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ中的一種；Ｎ－Ｒ４表示Ｎ－Ｈ，Ｎ－烴基，Ｎ－芳基，Ｎ－芐基，Ｎ－雜環化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：毛振民，劉增路，范柏林，唐玫，
申請(專利權)人：上海交通大學，
類型：發明
國別省市：31[中國|上海]