【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及一種irak4的蛋白降解劑、其用途及含其的藥物組合物。
技術介紹
1、白細胞介素1受體相關激酶4(irak4)是由irak4基因編碼的蛋白質，是全長460個氨基酸的細胞質蛋白，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，是白細胞介素1(il-1)受體家族和toll樣受體(tlr)信號傳導中的關鍵蛋白，介導初始防御的先天免疫反應。
2、外來抗原入侵或發生炎癥應激時，tlr和il-1受體募集髓樣分化因子myd88，導致irak4的組裝和激活，啟動信號級聯反應，激活nf-κb通路，使細胞中產生各種炎癥因子，從而誘發各種免疫性疾病，如銀屑病、化膿性汗腺炎、特應性皮炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等。另外，irak4作為tlr/il-1r下游信號通路的主要調節因子，它的過度激活或由于突變引起的異常激活，與炎癥性疾病和腫瘤的發生和發展有關。因此在免疫疾病和腫瘤治療領域，irak4是一個有吸引力的藥物開發靶點。
3、目前，輝瑞、拜耳等各大制藥公司開發的irak4小分子抑制劑已陸續進入臨床實驗，用于治療血液腫瘤、銀屑病、類風濕性關節炎、腸炎、系統性紅斑狼瘡等。最近研究表明，irak4除了激酶活性介導炎癥信號通路外，蛋白結構還可以激活某些炎癥信號通路。研究發現，在人真皮成纖維細胞中，irak4的atp競爭性小分子抑制劑不能有效抑制il-1β刺激的il-6和tnf-α的釋放。敲低irak4表達有效消除了il-1、il-8和tlr配體介導的炎癥反應。因此，irak4蛋白介導的炎癥信號通路不能被atp競爭性小分子抑制劑完全抑制，ir
4、protac(蛋白水解靶向嵌合體)是一種雙功能化合物，分子結構包含靶蛋白結合配體以及e3泛素連接酶配體，兩個配體由連接子(linker)連接。protac分子能夠同時結合靶蛋白以及e3泛素連接酶形成三元復合物，利用e3泛素連接酶體系對靶蛋白進行泛素化標記，從而誘導靶蛋白在蛋白水解酶體作用下的降解，達到清除致病蛋白的目的。不同于小分子抑制劑僅能抑制靶蛋白酶活性，protac分子通過誘導目標蛋白的降解，不僅能夠抑制其酶活性，同時能夠消除靶蛋白的骨架蛋白功能。
技術實現思路
1、本專利技術提供了如下式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
2、
3、其中，l為連接基團。
4、本專利技術所述的化合物或其藥學上可接受的鹽可為如下任一化合物：
5、
6、本專利技術還提供了如上所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備irak4的蛋白降解劑中的用途。該用途包括治療血液腫瘤、銀屑病、類風濕性關節炎、腸炎、系統性紅斑狼瘡等的用途。
7、本專利技術還提供了一種藥物組合物，其包含如上所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體。
8、如本文所述，術語“藥學上可接受的鹽”是指本專利技術的化合物的藥學上可接受的有機或無機鹽。
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1.一種如下式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其為如下任一化合物：
3.一種藥物組合物，其特征在于，其包含如權利要求1任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體。
4.一種如權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備IRAK4蛋白降解劑中的用途。
5.一種如權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療血液腫瘤、銀屑病、類風濕性關節炎、腸炎、系統性紅斑狼瘡等的用途。
【技術特征摘要】
1.一種如下式(i)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其為如下任一化合物：
3.一種藥物組合物，其特征在于，其包含如權利要求1任一所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的載體...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳立群，魏海陽，張秀春，彭沖，李浩然，
申請(專利權)人：上海信諾維生物醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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