【技術實現步驟摘要】
本文中提供(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物、其組合物、其制備方法及其使用方法。
技術介紹
1、心臟肌節由調節心肌功能的收縮及結構蛋白的網狀物構成。心臟肌節的組分呈現用于治療各種心臟疾病及病狀的目標，例如通過提高收縮性或促進完全松弛以分別調節收縮及舒張功能。心肌收縮的力量及速度為器官功能的主要決定因素且由肌動蛋白及肌球蛋白的循環相互作用調節。肌動蛋白及肌球蛋白結合的調節由肌絲調節性蛋白質的網狀物及細胞內ca2+的含量決定。肌鈣蛋白復合物及原肌球蛋白為薄的絲狀蛋白質，其控管肌動蛋白結合位點的可用性，且必需及調節性輕鏈以及肌球蛋白結合蛋白質c調節肌球蛋白的位置及機械特性。
2、已鑒別心臟肌節異常為多種心臟疾病及病狀的起因，諸如肥厚性心肌癥(hcm)及射血分數保留的心臟衰竭(hfpef)。肌節的蛋白質的突變通過使心肌收縮‘過度’或‘不足’來引起疾病。可使用心臟肌節調節劑使收縮性恢復平衡及停止或逆轉疾病的病程。
3、現有的靶向心臟肌節的藥劑(諸如促進心肌收縮劑，一種提高心臟的收縮能力的藥物)對心臟組織的選擇性不足，其引起公認的副作用，從而限制其用途。這些副作用包括由能量消耗速率增加引起的細胞損傷、松弛異常的惡化及潛在心律失常性副作用，其可由以收縮方式刺激的心肌中的胞溶質ca++及環狀amp濃度增加引起。鑒于現有藥劑的局限性，需要新的方法以改良hcm及hfpef中的心臟功能。
4、仍極需要采用新的作用機
5、為了使候選藥物(諸如(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺)成為可用的藥物產品，重要的是理解候選藥物是否具有多晶形式，以及這些形式在大規模生產、運輸、儲存及使用前準備時可能遭遇的條件下的相對穩定性及相互轉化。通過穩定的制造方法來控制及產生穩定的多晶型物的能力對于監管機構批準及市售而言可為重要的。可通過使用特定多晶形式來改良高純度(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的大規模生產方法。因此，需要(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的具有不同化學及物理穩定性的各種新的結晶形式，以及其制劑及用途。
技術實現思路
1、在一個方面，本文中提供(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物。
2、在另一方面，本文中提供用于制備(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物的方法。
3、在另一方面，本文中提供含有如本文中所描述的(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物的組合物。
4、在另一方面，本文中提供使用(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物治療有需要的受試者中的心臟病的方法。
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1.一種(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物。
2.如權利要求1的多晶型物，其特征在于具有3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、14.4±0.2和22.4±0.2度的2θ角處的XRPD圖譜峰。
3.如權利要求1或2的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、13.5±0.2、14.4±0.2、18.6±0.2、22.4±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2及26.1±0.2度的2θ角處的峰的XRPD圖譜。
4.如權利要求1至3中任一項的多晶型物，其特征在于具有基本上如圖1A中所示的XRPD圖譜。
5.如權利要求1至4中任一項的多晶型物，其特征在于具有基本上如圖1B中所示的DSC曲線圖。
6.如權利要求1至5中任一項的多晶型物，其特征在于具有在約199℃下開始的吸熱作用，如通過DSC所測定。
7.如權利要求1至6中任一項的多晶型物，其特征在于具有基本上如圖
8.如權利要求1至7中任一項的多晶型物，其特征在于具有基本上如圖1C中所示的DVS曲線圖。
9.如權利要求1的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、9.8±0.2、11.1±0.2、12.8±0.2及20.4±0.2度的2θ角處的峰的XRPD圖譜。
10.如權利要求1或9的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、9.8±0.2、11.1±0.2、12.8±0.2、14.7±0.2、16.1±0.2、18.5±0.2、20.4±0.2、22.3±0.2及23.3±0.2度的2θ角處的峰的XRPD圖譜。
...【技術特征摘要】
1.一種(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物。
2.如權利要求1的多晶型物，其特征在于具有3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、14.4±0.2和22.4±0.2度的2θ角處的xrpd圖譜峰。
3.如權利要求1或2的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、13.5±0.2、14.4±0.2、18.6±0.2、22.4±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2及26.1±0.2度的2θ角處的峰的xrpd圖譜。
4.如權利要求1至3中任一項的多晶型物，其特征在于具有基本上如圖1a中所示的xrpd圖譜。
5.如權利要求1至4中任一項的多晶型物，其特征在于具有基本上如圖1b中所示的d...
【專利技術屬性】
技術研發人員：N·湯姆，M·普費弗，D·安德森，高琦，
申請(專利權)人：賽特凱恩蒂克公司，
類型：發明
國別省市：
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