單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)技術(shù)方案

本發(fā)明專利技術(shù)涉及一種包含難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)。（*該技術(shù)在2023年保護過期，可自由使用*）

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及包含難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)(monocompartment osmotic controlled drug delivery system)。
技術(shù)介紹
控釋藥物輸遞系統(tǒng)的優(yōu)點是證據(jù)充分的。已經(jīng)開發(fā)了多種技術(shù)以獲得需要的藥物釋放性能，以滿足安全治療和患者順應(yīng)性的需要。廣泛使用的控釋技術(shù)是基于滲透壓控制的藥物傳遞，見F.Theewas在J.Pharm.Sci.，Vol.64，12，1987-91(1975)所述。最簡單的基本口服滲透系統(tǒng)(OROS，Alza Corp.)的形式是常規(guī)的包衣片劑。它包含以半透壁/層包被的均勻片心片劑，經(jīng)壁形成孔用于從片心釋放內(nèi)容物。當(dāng)置于溶出介質(zhì)/胃腸液中，水通過半透壁滲透入片心并溶解藥物。因此產(chǎn)生滲透壓對壁造成壓力并通過壁上的孔釋放出藥物溶液。滲透控制的藥物輸遞系統(tǒng)在體外體內(nèi)顯示較好的相關(guān)性，因為據(jù)報道這們的性能不依賴于胃腸道的pH和內(nèi)容物。而且，它們對腸道內(nèi)的機械應(yīng)力有高度抵抗力。因此，可證明合適設(shè)計的滲透系統(tǒng)是十分重要的。F.Theewas設(shè)計的簡單滲透系統(tǒng)的使用限制在有限的幾種藥物中，這些藥物的溶解足以產(chǎn)生足夠高的滲透壓。難溶性藥物不能以需要的形式從該系統(tǒng)中傳遞，因此需要對F.Theewas的設(shè)計進行改進以利用這些滲透傳遞系統(tǒng)的優(yōu)點。授于Alza公司的美國專利No.4,111,202通過構(gòu)造“推-拉”(雙室片心)滲透系統(tǒng)解決了此問題，其中上述的OROS系統(tǒng)的片心被包含難溶性藥物組合物的“推”室和包含水溶性的滲透活性劑的“拉”室取代。兩個室通過彈性隔膜的方式分開。當(dāng)使用時，在“推”室中產(chǎn)生的滲透壓使其體積增加。體積增加擴展了彈性隔膜，從而使“推”室中的藥物通過孔壓出。雖然該專利技術(shù)優(yōu)于OROS系統(tǒng)，但是“推-拉”系統(tǒng)的制造在技術(shù)上復(fù)雜，成本高，需要在兩個室之間恰當(dāng)放置彈性隔膜。而且，對于具有大治療劑量的難溶性藥物，需要大體積的“推-拉”系統(tǒng)無法接受。在歐洲專利申請No.52917中通過開發(fā)無彈性隔膜的滲透系統(tǒng)使“推-拉”系統(tǒng)的概念進一步簡化。該專利申請公開的滲透系統(tǒng)以兩個不同的組合物層取代“推-拉”系統(tǒng)的兩個層，即，包含藥物和滲透劑的藥物層，和由將液體吸收入室內(nèi)并從靜止狀態(tài)擴大到膨脹狀態(tài)的水膨脹性水凝膠形成的可膨脹的推動構(gòu)件層。推動構(gòu)件的膨脹對藥物層產(chǎn)生壓力，迫使其內(nèi)容物從孔中釋出。上述系統(tǒng)的制造仍然有問題，需要多壓制步驟和在壓制過程中顆粒的粒徑的高度一致性。對藥物層表面通過半透壁的鉆孔的鑒定也是麻煩的。授于Ciba-Geigy的美國專利No.4,857,336(再公告的Re 34,990)和美國專利No.4,992,278公開了克服上述問題的均質(zhì)單室滲透系統(tǒng)。美國專利No.4,992,278公開的單室治療系統(tǒng)包含(a)由對水有滲透性和對含有活性成分的片心組分不滲透的材料組成的殼；(b)片心包含微溶于水的活性成分或該活性成分、由乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物與環(huán)氧乙烷均聚物的混合物組成的親水聚合膨脹劑的混合物，任選地用于引導(dǎo)滲透作用的水溶性物質(zhì)，可進一步任選地包含藥學(xué)上可接受的附加物；和(c)通過殼(a)將包含在片心中的成分輸送到周圍水性體液的通道。而且，該專利涉及使用在單室系統(tǒng)中不能工作的兩室系統(tǒng)的常規(guī)膨脹劑，如聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯等。這是因為這些聚合物的膨脹壓如此大以致與水接觸后半透膜脹裂和整個系統(tǒng)在在短時間后胃內(nèi)分解。因此，需要合理選擇能夠容易地制造單室系統(tǒng)并提供控制膨脹而不破壞半透膜的合適的膨脹劑。另一方面，膨脹壓應(yīng)足夠使內(nèi)容物壓出系統(tǒng)并獲得所需的控制藥物釋放性能。專利技術(shù)概要我們發(fā)現(xiàn)使用至少一種褐藻酸衍生物作為單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)的膨脹劑可克服上述的問題并幫助難溶性藥物獲得所需的控制藥物釋放性能。在總的方面，本專利技術(shù)提供了包括難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)。單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)的實施例可包括下列一個或多個特性。例如，單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)可進一步包含片心、包住至少一部分片心的半透膜，并在半透膜中形成至少一條通道以傳遞片心的內(nèi)容物到周圍介質(zhì)中。片心包含難溶性藥物、至少一種褐藻酸衍生物，和至少一種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑。片心可進一步包含一種滲透劑。片心可進一步包含在半透膜以下和/或以上的一個或多個附加層。一個或多個附加層可包含藥物的即釋層，藥物可與片心中的藥物相同或不同。片心可以有形狀的致密組合物。難溶性藥物可以是單一藥物或藥物組合物。難溶性藥物可以是抗糖尿病藥、抗腫瘤劑、抗高血壓藥、精神藥理學(xué)制劑、心血管制劑、血小板聚集抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、抗微生物藥、利尿藥、解痙藥中的一種或幾種。難溶性藥物可以是格列吡嗪、多沙唑嗪、維拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、氫化可的松、布洛芬和雙氯芬酸中的一種或幾種。難溶性藥物可以是格列吡嗪、多沙唑嗪或西洛他唑。難溶性藥物可以是以大約2.5mg，5mg或10mg存在的格列吡嗪。褐藻酸衍生物可以是褐藻酸和它的藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的酯，或其他藥學(xué)上可接受的衍生物中的一種或幾種。褐藻酸鹽可以是褐藻酸與鈉、鉀、鎂、鈣或氨中的一種或幾種鹽。褐藻酸鹽可以是褐藻酸鈉。褐藻酸酯可以是丙二醇藻酸鹽。藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑可以是粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、潤滑劑/助流劑、穩(wěn)定劑、增塑劑和著色制劑。半透膜可以是半透膜形成的聚合物和包衣添加劑中的一種或幾種。半透膜形成的聚合物可以是纖維素衍生物、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸直鏈淀粉、醋酸乙基氨基甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸甲基氨基甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸二甲基氨基乙酸纖維素、醋酸乙基碳酸纖維素、醋酸氯乙酸纖維素、醋酸乙基草酸纖維素、醋酸甲基磺酸纖維素、醋酸丁基磺酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基乙酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對-甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚合環(huán)氧化物、環(huán)氧烷烴和烷基縮水甘油醚的共聚物、聚乙二醇、聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基異丁酸酯的共聚物中的一種或幾種。纖維素衍生物可以是醋酸纖維素。半透膜形成的聚合物可以是有不同乙酰化程度的醋酸纖維素的組合物。包衣添加劑可以是流動增強劑和藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑中的一種或幾種。流動增強劑可以是羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、羥丙基纖維素、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。流動增強劑可以是羥丙基甲基纖維素。流動增強劑可以是聚乙二醇。滲透劑可以是水溶性的無機酸鹽、水溶性的有機酸鹽、有高水溶解性的非離子有機化合物、水溶性氨基酸、尿素、尿素衍生物中的一種或幾種。一種或幾種水溶性的無機酸鹽可包括氯化鎂、硫酸鎂、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鋰、磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸二氫鋰、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀。水溶性的有機酸鹽可以是醋酸鈉、醋酸鉀、琥珀酸鎂、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉和抗壞血酸鈉中的一種或幾種。有高水溶解性的非離子有機化合物可以是一種或幾種碳水化合物，其中碳水化合物包括甘露糖醇、山梨糖醇、阿拉伯醣、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖和棉子糖中的一種或幾種。水溶性的氨基酸可以是甘氨酸、亮氨酸本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
一種單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一種難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物。

【技術(shù)特征摘要】
IN 2002-5-6 530/DEL/20021.一種單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含一種難溶性藥物和至少一種褐藻酸衍生物。2.如權(quán)利要求1所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其進一步包含片心、包封至少一部分片心的半透膜、并在半透膜中形成至少一條通道以傳遞片心的內(nèi)容物到周圍介質(zhì)中，其特征在于，所述片心包含難溶性藥物、至少一種褐藻酸衍生物，和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。3.如權(quán)利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述片心還包含滲透劑。4.如權(quán)利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述片心包含在本滲透膜以下和/或以上的一個或多個附加層。5.如權(quán)利要求4所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述一個或多個附加層包含藥物的即釋層，其中，所述藥物包含與片心中相同或不同的藥物。6.如權(quán)利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述片心包含具有形狀的致密組合物。7.如權(quán)利要求1所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述藥物包含單一藥物或藥物組合。8.如權(quán)利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述難溶性藥物包含抗糖尿病藥、抗腫瘤劑、抗高血壓藥、精神藥理學(xué)制劑、心血管制劑、血小板聚集抑制劑、鎮(zhèn)痛藥、抗微生物藥、利尿藥或解痙藥中的一種或幾種。9.如權(quán)利要求8所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述難溶性藥物包含格列吡嗪、多沙唑嗪、維拉帕米、哌唑嗪、伊拉地平、西洛他唑、硝苯地平、尼索地平、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、氫化可的松、布洛芬和雙氯芬酸中的一種或幾種。10.如權(quán)利要求9所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述難溶性藥物包含格列吡嗪。11.如權(quán)利要求9所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述難溶性藥物包含多沙唑嗪。12.如權(quán)利要求9所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述難溶性藥物包含西洛他唑。13.如權(quán)利要求1所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述褐藻酸衍生物包含褐藻酸及其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的酯，或其他藥學(xué)上可接受的衍生物中的一種或幾種。14.如權(quán)利要求13所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述褐藻酸鹽包含褐藻酸與鈉、鉀、鎂、鈣或氨中的一種或幾種鹽。15.如權(quán)利要求14所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述褐藻酸鹽包含藻酸鈉。16.如權(quán)利要求13所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述褐藻酸酯包含丙二醇藻酸鹽。17.如權(quán)利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑包含粘合劑、稀釋劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、潤滑劑/助流劑、穩(wěn)定劑、增塑劑和著色劑中的一種或幾種。18.如權(quán)利要求2所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述半透膜包含半透膜形成的聚合物中的一種或幾種和一種或幾種包衣添加劑。19.如權(quán)利要求18所述的單室滲透控制藥物輸遞系統(tǒng)，其特征在于，所述半透膜形成的聚合物包含纖維素衍生物、醋酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸瓊脂、醋酸直鏈淀粉、醋酸乙基氨基甲酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、醋酸甲基氨基甲酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、醋酸二甲基氨基乙酸纖維素、醋酸乙基碳酸纖維素、酸酯氯乙酸纖維素、醋酸乙基草酸纖維素、醋酸甲基磺酸纖維素、醋酸丁基磺酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸二乙基氨基乙酸纖維素、醋酸辛酸鹽纖維素、醋酸月桂酸纖維素、醋酸對-甲苯磺酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、聚合環(huán)氧化物、環(huán)氧烷烴和烷基縮水甘油醚的共聚物、聚乙二醇、聚乳酸衍生物，和乙基丙烯酸酯和甲基異丁酸...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：NB維斯瓦納杉，R杉卡爾，RK弗馬，RS拉古凡石，AK蘭帕爾，
申請(專利權(quán))人：蘭貝克賽實驗室有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：IN[印度]