【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬藥物化學，涉及大戟因于l1的骨架重排產物及其在制藥中的用途，具體涉及大戟因子l1的骨架結構重排衍生物及其在制備抗腫瘤多藥耐藥的藥物中的用途。本專利技術利用有機強酸對大戟因子l1進行骨架異構化轉化，制備具有抗腫瘤多藥耐藥活性的骨架重排衍生物。
技術介紹
1、現有技術公開了大戟因子l1(efl1)屬于續隨子二萜烷型化合物，含量豐富，具有5/11/3二環駢合的大環骨架結構，且在c-3/5/15位的羥基成酯，有較明顯抗腫瘤多藥耐藥性(mdr)。構效關系研究表明，其母核上取代基的差異能明顯改變該類化合物的mdr活性。
2、有研究公開了續隨子二萜烷型化合物是從大戟科植物續隨子euphorbialathyris?l.中首次分離得到(tetrahedron?letters，1971，18：1325-1328)。隨后從其他植物中也陸續分離得到多種續隨子二萜烷型衍生物，如從大戟科植物euphorbia?lagascae中分離得到5個具有誘導腫瘤細胞凋亡和抗腫瘤多藥耐藥性的續隨子二萜醇酯衍生物(planta?medica，2005，72：162-168)。目前，對續隨子二萜烷型化合物的結構修飾主要停留在對其側鏈酯鍵的水解和側鏈羥基的酰化等方面，其中也得到了一些活性更好的抗腫瘤多藥耐藥性衍生物衍生物(bioorganic&medicinal?chemistry，2014，22：6392-6400)，但研究顯示，其5/11/3三環骨架結構對其活性的影響尚不清楚，業內技術人員為了發現活性更強的續隨子二萜烷型衍生物，有必要對其
3、有研究表明efl1在三氟化硼乙醚(bf3·et2o)作用下分別以乙酸乙酯(fitoterapia，2019，133：212-8)和乙腈(fitoterapia，2020，146：104710)為溶劑生成了c-11連接乙酰氧基和乙酰胺基的5/7/7/4四環駢合骨架類型的衍生物和其他骨架異構的衍生物。efl1還可以分別在甲酸[organic?letters，2001，3(11)：1609-12]、h2so4/]meoh[tetrahedron，1975，31(4)：305-309]作用下生成c-11位連接甲酰氧基和甲氧基的5/7/7/4四環骨架衍生物。由此可知，efl1在有機酸或路易斯酸作用下易發生骨架異構生成5/7/7/4四環駢合
4、的骨架衍生物，且其c-11位在不同試劑和溶劑條件下可連接不同的基團；但文獻并未進行抗腫瘤mdr活性的評價，骨架發生異構化對其活性的影響尚不清楚。
5、有研究報道jolkinol亞型的續隨子二萜烷型化合物以二氯甲烷(ch2cl2)為溶劑，在對甲苯磺酸(p-tsoh)作用下室溫反應24h，可發生骨架異構化反應[journal?of?naturalproducts，2013，76(6)：1039-46]。基于現有技術的現狀，本申請的專利技術人擬提供大戟因子l1的骨架重排產物及其在制藥中的用途，具體涉及大戟因子l1的骨架結構重排衍生物及其在制備抗腫瘤多藥耐藥中的用途。
技術實現思路
1、本專利技術的目的是基于現有技術的現狀，提供efl1骨架結構改造方法和產物，具體涉及大戟因子l1的骨架結構重排衍生物及其在制備抗腫瘤多藥耐藥的藥物中的用途。
2、本專利技術中通過有機酸p-tsoh對efl1進行骨架修飾得到5/7/7/4四環駢合骨架異構化產物，并證實了該類骨架化合物的抗腫瘤mdr活性。
3、本專利技術使用p-tsoh對efl1進行了骨架結構修飾，獲得化合物1，反應如下所示，經鑒定，其結構為11-p-methyl-phenyl-sulfonyloxy-unnaturalane。
4、
5、本專利技術所述的化合物1通過下述合成方法制得，其包括步驟：
6、將efl1(80mg，0145mmol)溶于無水ch2cl2中，加入p-tsoh(80mg，32equiv)，室溫下攪拌24h，反應完全后加飽和nahco3水溶液淬滅反應，加ch2cl2萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂除水，過濾，濾液減壓濃縮后經硅膠色譜柱(石油醚-乙酸乙酯，15∶1-5∶1)和半制備hplc分離，得到化合物1(14mg，產率13％)。
7、本專利技術進行了化合物1的抗腫瘤多藥耐藥(mdr)活性實驗，其中，
8、對化合物1進行細胞毒活性評價，結果顯示，其在50μm時對耐阿霉素的人乳腺癌細胞(mcf-7/adm)抑制率為5.1％，表明所述的化合物1對該耐阿霉素的人乳腺癌細胞沒有細胞毒活性；本專利技術中進一步對其抗mcf-7/adm細胞mdr活性進行評價，
9、以mcf-7/adm為模型，采用rpmi-1640培養基，取對數生長期狀態良好的細胞，制得細胞懸液，分為adm組、待測樣品組、陽性對照組、陰性對照組，空白對照組，置細胞培養箱中常規培養24h；對所述化合物進行mdr逆轉作用試驗，取各濃度平均細胞抑制率與adm濃度的對數進行線性回歸(graphpad?prism?v9.0.0)，獲得待測樣品濃度的對數值對細胞抑制率的標準曲線，以50％細胞抑制率計算adm對細胞的1c50，按下述公式計算藥物的mdr逆轉倍數(reversal?fold，rf)，rf值大于1，表明所述化合物有mdr逆轉作用，rf值越大，逆轉作用越大，
10、rf＝ic50(adm)/ic50(adm+待測樣品)
11、結果顯示，所述的化合物1的rf值為151.33，而efl1的rf值為32.92，陽性藥物維拉帕米的rf值為13.33。表明所述化合物1的抗腫瘤mdr活性顯著大于efl1和維拉帕米。
12、本專利技術提供了大戟因子l1的骨架結構重排衍生物及其在制備抗腫瘤多藥耐藥中的用途。本專利技術利用p-tsoh對efl1進行骨架異構化反應，生成具有5/7/7/4四環駢合骨架重排的衍生物(1)，其較原料efl1具有明顯好的抗腫瘤多藥耐藥活性，可用于制備抗腫瘤多藥耐藥的藥物。本專利技術的骨架化合物具有重要的抗腫瘤多藥耐藥活性意義。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.大戟因子L1的骨架結構重排衍生物，其特征在于，所述衍生物為具有式1結構的化合物1，其結構為11-p-methyl-phenyl-sulfonyloxy-unnaturalane，
2.按權利要求1所述的大戟因子L1的骨架結構重排衍生物的制備方法，其特征在于，按下示反應使用有機酸p-TsOH對EFL1進行骨架修飾制得5/7/7/4四環駢合骨架異構化產物大戟因子L1的骨架結構重排衍生物化合物1，
3.按權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物1通過下述合成方法制得，其包括步驟：
4.權利要求1所述的大戟因子L1的骨架結構重排衍生物在制備抗腫瘤多藥耐藥的藥物或藥物組合物中的用途。
5.按權利要求4所述的用途，其特征在于，所述的大戟因子L1的骨架結構重排衍生物化合物1具有MDR逆轉作用，其RF值為151.33。
【技術特征摘要】
1.大戟因子l1的骨架結構重排衍生物，其特征在于，所述衍生物為具有式1結構的化合物1，其結構為11-p-methyl-phenyl-sulfonyloxy-unnaturalane，
2.按權利要求1所述的大戟因子l1的骨架結構重排衍生物的制備方法，其特征在于，按下示反應使用有機酸p-tsoh對efl1進行骨架修飾制得5/7/7/4四環駢合骨架異構化產物大戟因子l1的骨架結...
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。