本公開涉及一種3,4?二氫?2H?色烯并[8,7?d]異噁唑衍生物的可藥用鹽及其結晶形式。具體而言，本公開提供N?(5?((1H?吡唑?1?基)甲基)?3,4?二氫?2H?色烯并[8,7?d]異噁唑?9?基)?2?甲氧基苯磺酰胺的可藥用鹽、晶型及其制備方法，相應鹽具有良好的穩定性，可更好地用于臨床治療。
【技術實現步驟摘要】
本公開屬于醫藥，涉及一種3,4-二氫-2h-色烯并[8,7-d]異噁唑衍生物的可要用鹽、晶形式及其制備方法。
技術介紹
1、賴氨酸乙酰基轉移酶(lysine?acetyltransferases；kats)是一類能夠催化乙酰基從乙酰輔酶a?上轉移到蛋白質底物中賴氨酸ε-氨基上的酶。賴氨酸的乙酰化能夠對蛋白質的功能產生影響，從而在染色體結構、基因轉錄調控、dna結合能力、酶活性及穩定性、蛋白質相互作用及胞內定位中發揮著重要調節作用。kats分為數個亞家族，其中myst(moz，ybf2/sas3，sas2，tip60)是最大的一個，包括kat5(tip60)，kat6a(moz；myst3)，kat6b(morf；myst4)，kat7(hbo；myst2)和kat8(mof；myst1)。kat6a/b作為myst家族中的主要成員，對發育，造血和免疫系統中的干細胞維持，和腫瘤發生發展及耐藥，起著至關重要的作用。
2、公開的kat6的抑制劑專利申請包括wo2016198507a1、wo2019243491a1、wo2019043139a1、wo2019108824a1、wo2020216701a1、wo2020002587a1、wo2020254946a1和wo2020254989a1等。
3、wo2023016484提供一種kat6抑制劑，其化學名為n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2h-色烯并[8,7-d]異噁唑-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺，具有式1所示結構，
4、</p>5、成鹽可改善藥物某一些不理想的物理化學γ或生物學性質。開發出相對于n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2h-色烯并[8,7-d]異噁唑-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺，在理化性質或藥學性質方面具有更優異的性質的鹽是具有重要意義的。鑒于固體藥物晶型及其穩定性對其在臨床治療中的重要性，深入研究化合物n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2h-色烯并[8,7-d]異噁唑-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的可藥用鹽的多晶型，對開發適合工業生產且生物活性良好的藥物也是具有重要意義。
技術實現思路
1、本公開提供一種式i所示化合物n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2h-色烯并[8,7-d]異噁唑-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的可藥用鹽，所述可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，
2、
3、本公開還提供一種式1化合物可藥用鹽的γ制備方法，包括將式1化合物n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2h-色烯并[8,7-d]異噁唑-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺與堿反應的步驟，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣。
4、進一步地，在可選實施方案中，制備前述可藥用鹽的方法還包括析晶，過濾、洗滌或干燥等步驟。
5、本公開提供的式i所示化合物的鈉鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在7.704、10.316、16.609、22.917和24.772處有特征峰。
6、在一些實施方案中，式i所示化合物的鈉鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在6.840、7.704、9.462、10.316、11.007、16.609、19.681、22.917和24.772處有特征峰。
7、在一些實施方案中，式i所示化合物的鈉鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在6.840、7.704、9.462、10.316、11.007、11.818、14.713、15.398、16.609、19.681、21.942、22.917和24.772處有特征峰。
8、在一些實施方案中，式i所示化合物的鈉鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
9、本公開還提供一種制備式i所示化合物鈉鹽i晶型的方法，包括將式1化合物加入丙酮/水中，加入氫氧化鈉，打漿析晶。
10、本公開提供的式i所示化合物的鉀鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在6.450、7.516、11.088、15.926、21.929和25.383處有特征峰。
11、在一些實施方案中，式i所示化合物的鉀鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在6.450、7.516、9.156、10.621、11.088、12.789、14.014、15.926、21.929和25.383處有特征峰。
12、在一些實施方案中，式i所示化合物的鉀鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在6.450、7.516、9.156、10.621、11.088、12.789、14.014、15.926、19.376、21.929、22.650、25.383和29.280處有特征峰。
13、在一些實施方案中，式i所示化合物的鉀鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
14、本公開還提供一種制備式i所示化合物鉀鹽i晶型的方法，包括將式1化合物加入丙酮/水中，加入氫氧化鉀，打漿析晶。
15、本公開提供的式i所示化合物的鈣鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在7.072、7.668、11.314、12.677和23.278處有特征峰。
16、在一些實施方案中，式i所示化合物的鈣鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在7.072、7.668、10.393、11.314、12.677、16.667、23.278、23.892和34.080處有特征峰。
17、在一些實施方案中，式i所示化合物的鈣鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在7.072、7.668、10.393、8.786、8.949、10.393、11.314、12.677、16.667、17.736、18.028、23.278、23.892和34.080處有特征峰。
18、在一些實施方案中，式i所示化合物的鈣鹽i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
19、本公開還提供一種制備式i所示化合物鈣鹽i晶型的方法，包括將式1化合物加入丙酮/水中，加入氫氧化鈣，打漿析晶。
20、本公開還提供了一種藥物組合物，其含有前述鈉鹽i晶型、鉀鹽i晶型、鈣鹽i晶型，和任選自藥學上可接受的賦形劑中的藥用輔料。
21、本公開還提供了一種藥物組合物，其由前述鈉鹽i晶型、鉀鹽i晶型、鈣鹽i晶型，和任選藥學上可接受的賦形劑制備而成。
22、本公開還提供了一種藥物組合物的制備方法，包括將前述鈉鹽i晶型、鉀鹽i晶型、鈣鹽i晶型，與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
23、本公開還提供了前述鈉鹽i晶型、鉀鹽i晶型、鈣鹽i晶型或由前述組合物在制備用于預防和/或治療癌癥的用途。<本文檔來自技高網
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【技術保護點】
1.一種式1所示的N-(5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2H-色烯并[8,7-d]異噁唑-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的可藥用鹽，所述可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，
2.一種式1所示化合物的鈉鹽Ⅰ晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.704、10.316、16.609、22.917和24.772處有特征峰，優選在6.840、7.704、9.462、10.316、11.007、16.609、19.681、22.917和24.772處有特征峰，更優選在6.840、7.704、9.462、10.316、11.007、11.818、14.713、15.398、16.609、19.681、21.942、22.917和24.772處有特征峰。
3.根據權利要求2所述的鈉鹽Ⅰ晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
4.一種如權利要求2或3所述的鈉鹽Ⅰ晶型的制備方法，所述方法包括將式1化合物加入丙酮/水中，加入氫氧化鈉，打漿析晶。
5.根據權利要求2-3任一項所述的晶型，所述2θ角誤差范圍為±0.20。
6.一種藥物組合物，含有權利要求2-3任一項所述的晶型和任選自藥學上可接受的賦形劑。
7.一種藥物組合物的制備方法，包括將權利要求2-3任一項所述的晶型和藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
8.權利要求2-3任一項所述的晶型，或權利要求6所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。
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【技術特征摘要】
1.一種式1所示的n-(5-((1h-吡唑-1-基)甲基)-3,4-二氫-2h-色烯并[8,7-d]異噁唑-9-基)-2-甲氧基苯磺酰胺的可藥用鹽，所述可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，
2.一種式1所示化合物的鈉鹽ⅰ晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在7.704、10.316、16.609、22.917和24.772處有特征峰，優選在6.840、7.704、9.462、10.316、11.007、16.609、19.681、22.917和24.772處有特征峰，更優選在6.840、7.704、9.462、10.316、11.007、11.818、14.713、15.398、16.609、19.681、21.942、22.917和24.77...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王新園，李金凱，盧玉，王棟，朱寧，劉冬青，趙成龍，王成，
申請(專利權)人：山東盛迪醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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