【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物化學和藥物治療學領域，具體涉及一類含嘧啶胺類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及作為電壓門控鈉離子通道1.2亞型(nav1.2)抑制劑，特別是制備用于治療中樞神經系統和精神系統類相關疾病，如良性家族性新生兒驚厥(bfnis)、癲癇性腦病(ee)等的藥物的用途。
技術介紹
1、癲癇是一種常見的神經系統疾病，表現為大腦反復異常自發放電。根據國際抗癲癇聯盟(ilae)的規定，以下三種情況可以判斷為癲癇：1、相隔時間小于24小時下產生兩次無外因影響的驚厥發作；2、在發生一次無外因影響的驚厥后，發生第二次驚厥的診斷概率很高(10年內產生第二次驚厥概率超過60％)；3、直接診斷為癲癇綜合癥。癲癇是一種具有明顯遺傳傾向的復雜性疾病，由多種病因影響。患有癲癇的病人還會同時患上如認知功能障礙、焦慮、和自閉癥以及精神分裂等其他神經性疾病，嚴重影響患者正常生活。據who統計，全球大約有5000萬癲癇患者，而我國大約有900萬以上的癲癇患者。
2、目前所使用的傳統抗癲癇藥物普遍具有神經毒性、致畸性、肝毒性和骨髓抑制等副作用以及經常需要很高的給藥劑量，比如常用的抗癲癇藥物卡馬西平，目前普遍認為是通過阻滯鈉離子通道進而抑制癲癇的發作，是許多癲癇疾病的首選藥物；但是服用該藥后可能會引起視力模糊，肝功能異常等副作用，降低了該藥的使用范圍。另外大多數藥物只是控制癲癇發作的癥狀，其中仍約20-25％的癲癇患者難以得到完全控制和徹底治愈。因此，迫切需要開發一類起效快、更安全并且擁有全新機制的廣譜抗癲癇藥物。
3、電
4、在哺乳動物中，電壓門控鈉離子通道根據α亞型的一級序列，組織分布和門控特征的不同分離出了9個亞型，分別命名為nav1.1-1.9，由scn(x)a基因編碼。其中scn2a基因編碼nav1.2蛋白，主要表達在小腦皮質中。在新生兒發育早期，nav1.2是郎飛結和軸突起始段唯一表達的nav亞型，所以對于早期動作電位的產生和傳播有至關重要的作用。研究發現，nav1.2的功能異常與癲癇發作密切相關，scn2a基因錯義突變引起的氨基酸序列可導致鈉通道的功能改變，引起興奮性/抑制性平衡破壞進而導致癲癇發作。另外，在全身性癲癇患者、嬰兒癲癇患者(bfnis)、癲癇性腦病(ee)和自閉癥(asd)患者中均發現scn2a基因突變。而nav1.2抑制劑可以抑制這種興奮性，進而抑制癲癇的發作。因此，nav1.2成為治療癲癇的有效靶點之一，引起科學家們的廣泛關注。
5、目前已經有多個nav1.2抑制劑小分子處于臨床和臨床前研究，化合物gw273293屬于拉莫三嗪的衍生物，表現出良好的抗癲癇活性，用于治療癲癇局部發作，原發性和繼發性強直陣攣性發作，目前處于臨床ii期試驗；jnj26990990具有限制癲癇傳播并提高癲癇閾值的功能，在嚙齒類動物中表現出廣譜抗驚厥活性，目前處于臨床i期實驗。
6、nav1.2作為一個新型的抗癲癇靶標，其成藥性和有效性已經得到了較好的驗證，臨床中應用nav1.2抑制劑治療后，患者的癲癇發作得到明顯改善；由于電壓門控鈉離子通道亞型結構具有高度同源性，很容易產生脫靶效應，進而引起一系列的副作用，比如抑制nav1.5會導致心律失常，阻斷nav1.1會引起遺傳性癲癇綜合征。
7、綜上所述，開發結構新穎、具有良好亞型選擇性的新一代nav1.2抑制劑，用于中樞神經系統和精神系統類相關疾病的治療，具有十分重要的研究意義和臨床價值。
技術實現思路
1、本專利技術的一個目的是提供含嘧啶酰胺類化合物，及其r-異構體、s-異構體或其藥學上可接受的鹽。
2、本專利技術的另一個目的是提供本專利技術所述的化合物的制備方法。
3、本專利技術的再一個目的是提供新型的nav1.2激動劑，可用作用于治療和/或預防涉及nav1.2的疾病和多種中樞神經系統疾病的藥物。
4、本專利技術提供了一類具有如下式i所示結構的含嘧啶酰胺類化合物，及其r-異構體、s-異構體或其藥學上可接受的鹽：
5、
6、其中：
7、x是n、o、s或ch2；
8、n是0～3的整數；
9、r1各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的3-7元雜環基、取代或未取代的5-7元芳香基-亞甲基、各個雜環基各自獨立地含有1-4個選自氧和氮中的雜原子；
10、在另一優選例中，r2，r3，r4和r5各自獨立為氫、c1-c6烷基、鹵素取代的c1-c6烷基、c3-c8環烷基；
11、在另一優選例中，r4和r5連接形成五元、六元、七元、八元芳環或雜芳環；
12、在另一優選例中，r6各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的3-7元雜環基、取代或未取代的5-7元芳香基-亞甲基、各個雜環基各自獨立地含有1-4個選自氧和氮中的雜原子；
13、所述的取代指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、氰基、氨基、c1-c6烷基、鹵素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8環烷基、c6-c10芳基和3-12元雜環基；其中，所述的雜環基各自獨立地含有1-4個選自氧和氮中的雜原子；
14、嘧啶環還可以選為下組：
15、
16、本專利技術的含嘧啶酰胺類化合物i的制備方法如下：
17、首先，我們以廉價易得的化合物1為起始原料，與苯胺2經過親核取代反應得到中間體3，然后中間體3與苯硼酸4進過suzuki偶聯反應得到含嘧啶胺類化合物。
18、
19、a:dipea,ethanol,100℃,overnight.；b:k2co3,pd(pph3)4,1.4-dioxane,100℃,overnight.
20、在另一優選例中，所述的化合物為如表a中所示的化合物。
21、表a
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1.如下式I所示結構的嘧啶胺類化合物，及其外消旋體、R-異構體、S-異構體、可藥用鹽或它們混合物：
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1選自下組：各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的3-7元雜環基、取代或未取代的5-7元芳香基-亞甲基、各個雜環基各自獨立地含有1-4個選自氧和氮中的雜原子；其中，取代的定義同上。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R4和R5連接形成五元、六元、七元、八元芳環或雜芳環。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的3-7元雜環基、取代或未取代的5-7元芳香基-亞甲基、各個雜環基各自獨立地含有1-4個選自氧和氮中的雜原子。
5.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的化合物選自下組：
6.一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含根據權利要求1-5中的任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、R-異構體、S-異構體，或其組合。
7.
8.一種用于治療和/或預防涉及Nav1.1疾病的藥物，所述藥物包含根據權利要求1-5中的任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、R-異構體、S-異構體，或其組合；
...【技術特征摘要】
1.如下式i所示結構的嘧啶胺類化合物，及其外消旋體、r-異構體、s-異構體、可藥用鹽或它們混合物：
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的r1選自下組：各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的3-7元雜環基、取代或未取代的5-7元芳香基-亞甲基、各個雜環基各自獨立地含有1-4個選自氧和氮中的雜原子；其中，取代的定義同上。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的r4和r5連接形成五元、六元、七元、八元芳環或雜芳環。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，r6各自獨立為氫、鹵素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的3-7元雜環基、取代或未...
【專利技術屬性】
技術研發人員：柳紅，高召兵，何國學，鄭月明，常順珍，王龍，詹麗，王玉，
申請(專利權)人：國科大杭州高等研究院，
類型：發明
國別省市：
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