【技術實現步驟摘要】
技術介紹
1、1.1cgas抑制劑
2、先天性免疫被認為是防御宿主細胞抵抗入侵病原體并啟動適應性免疫系統信號傳導的第一線細胞應激反應。這些過程為通過保守病原體相關分子模式(pamp)經由多種模式識別受體(prr)感知且隨后活化細胞因子及i型干擾素基因表現而觸發。主要抗原呈遞細胞(諸如單核球、巨噬細胞及樹突細胞)產生i型干擾素，且對于引發適應性t細胞及b細胞免疫系統反應至關重要。主要prr在細胞表面、溶酶體膜內部或其他細胞區室中檢測到異常，即定位錯誤、不成熟或未修飾的核酸(barbalat等人，annu.rev.immunol.29,185-214(2011))。
3、“環狀gmp-amp合酶(cyclic?gmp-amp?synthase)”(cgas，uniprotkb–q8n884))為異常雙鏈dna(dsdna)的主要傳感器，該異常雙鏈dna源自病原體或核或線粒體細胞dsdna的誤定位或誤處理(sun等人，science?339,786-791(2013)；wu等人，science?339,826-830(2013)；ablasser等人，nature?498,380-384(2013))。dsdna與cgas的結合活化gtp及atp的反應，以形成環狀二核苷酸gmp-amp(稱為cgamp)。cgamp然后到達并活化內質網膜錨定的銜接蛋白”干擾素基因的刺激物”(stimulator?of?interferon?genes，sting)。活化的sting招募并活化tank結合激酶1(tank-bin
4、cga在dsdna感測中的關鍵作用已在不同病原菌(hansen等人，emboj.33,1654(2014))、病毒(ma等人，pnas112,e4306(2015))及反轉錄病毒(gao等人，science?341,903-906(2013))中得到確立。另外，cgas在各種其他生物過程(例如細胞衰老(yang等人，pnas114,e4612(2017)，glück等人，nat.cell?biol.19,1061-1070(2017)))及潛在癌細胞監測中破裂的微核的識別(mackenzie等人，nature?548,461-465(2017)；harding等人，nature?548,466-470(2017))中為必需的。
5、盡管cgas路徑對于宿主防御抵抗入侵病原體為重要的，但細胞應激及遺傳因素還可例如通過核泄漏或線粒體泄漏導致產生異常細胞dsdna效應，且藉此觸發自體炎癥反應。艾卡迪-古鐵雷斯綜合征(aicardi-goutieres?syndrome)(ags；crow等人，nat.genet.38,917-920(2006))(一種狼瘡樣嚴重自體炎癥免疫介導的病癥)為由trex1(一種負責降解胞質液中的異常dna的主要dna外切核酸酶)的功能喪失型突變引起。trex1缺陷小鼠中敲除cgas可預防其他致死性自體免疫反應，此支持cgas作為干擾素病的驅動因子(gray等人，j.immunol.195,1939-1943(2015)；gao等人，pnas112,e5699-e5705(2015))。同樣，由dnase2(一種負責在胞吞作用期間降解溶酶體中的過量dna的內核酸酶)缺陷引起的胚胎致死性通過cgas(gao等人,pnas112,e5699-e5705(2015))或sting(ahn等人，pnas109,19386-19391(2012))的額外敲除而被完全挽救。這些觀察結果支持cgas作為藥物靶，且抑制cgas可為預防自體炎癥及治療諸如涉及抗dsdna抗體的系統性紅斑狼瘡(sle)等疾病提供治療策略(pisetsky等人，nat.rev.rheumatol.12,102-110(2016))。
6、1.2現有技術
7、由于觀察到抑制cgas-路徑可為預防自體炎癥及治療例如自體免疫疾病提供治療策略，故已進行許多開發cgas抑制劑的努力。
8、例如，在wo?2019/241787中，4-氨基-6-(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸甲酯(例如cu-32及cu-76)已公開為cgas-抑制劑，其”活體外hcgas?ic50-值”略低于1μm(ic50(cu-32)＝0.66μm且ic50(cu-76)＝0.27μm)。
9、在hall等人，plos?one?12(9)；e0184843(2017)中，化合物pf-06928215已公開作為cgas抑制劑，如通過熒光偏振分析所量測，其”活體外hcgas?ic50-值”為0.049μm。然而，化合物pf-06928215作為cgas抑制劑未顯示可接受的細胞活性。
10、在wo?2020/142729中，(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸衍生物已公開作為用于自體免疫病癥(例如艾卡迪-古鐵雷斯綜合征(ags)、紅斑狼瘡、硬皮癥、炎癥性腸病及非酒精性脂肪性肝炎(nash))的療法的cgas抑制劑。然而，本專利技術的化合物與wo2020/142729的(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸衍生物的不同之處在于其在吡咯烷環的4-位的完全不同的取代模式。
11、最近提供的cgas抑制劑(例如wo?2020/142729中的那些)通常顯示不足細胞cgas抑制功效(在細胞分析中量測的關于cgas/sting路徑的抑制的ic50值通常大于1μm，通常大于5μm)。然而，至關重要的是提供治療性cgas抑制劑，其不僅顯示令人滿意的生物化學(活體外)抑制功效(“hcgas?ic50”)，且亦顯示令人滿意的細胞抑制功效(例如，通過在病毒刺激的thp-1細胞中顯示ifn誘導的抑制(thp1(vir)ic50))，以確保該化合物能夠在患者中顯示治療效應。可預測成功開發cgas抑制劑作為治療劑的其他重要性質為在人類全血中滿足cgas選擇性(相對于脫靶活性)及可接受的抑制功效。
12、令人驚訝的是，現已發現式(i)及式(i’)的化合物同時顯示以下三種性質：
13、·令人滿意的”關于cgas抑制的生物化學(活體外)ic50值”(hcgas?ic50≤100nm、較優選≤50nm、具體而言≤10nm)，
14、·“病毒刺激的thp-1細胞中令人滿意的ifn誘導的抑制”(thp1ic50(vir)≤1μm、較優選≤500nm、更優選≤100nm、具體而言≤50nm)
15、及
16、·令人滿意的對cgas抑制的選擇性
17、(thp1?ic50(cgamp)/thp1?ic50(vir)的比率≥10、更優選≥50、更優選≥500、具體而言≥1000)。
18、另外，式(i)及式(i’)的化合物在ds本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式(I)
2.根據權利要求1所述的式(I)或式(I’)化合物，其選自：
3.根據權利要求1或2所述的式(I)
4.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
8.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
10.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
11.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學
12.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
13.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
14.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
15.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
16.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
17.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
18.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
19.根據權利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
...【技術特征摘要】
1.一種式(i)
2.根據權利要求1所述的式(i)或式(i’)化合物，其選自：
3.根據權利要求1或2所述的式(i)
4.根據權利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
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9.根據權利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學上可接受的鹽。
10.根據權利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下...
【專利技術屬性】
技術研發人員：A·C·海曼，C·格納姆，C·戈德布特，P·格羅斯，S·R·漢德舒，C·霍恩科，J·克萊，C·A·庫特魯夫，D·賴納特，R·施圖貝爾，M·A·格倫德爾，T·泰斯，
申請(專利權)人：勃林格殷格翰國際有限公司，
類型：發明
國別省市：
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