【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于抗腫瘤藥物納米制劑，涉及一種助乳化的疏水輔料及其合成方法和應用。
技術介紹
1、多西他賽是一種紫杉烷類藥物，其抑制微管的活性強于紫杉醇，是一類臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物。因其疏水性強，其注射液的輔料需要使用高濃度的聚山梨酯80和乙醇來助溶，從而帶來不必要的溶血等安全性問題。為了改善這樣的問題，可以將多西他賽制備成納米制劑來注射?，F有的多西他賽納米制劑包括多西他賽白蛋白、多西他賽膠束等，從不帶入輔料安全性的角度，多西他賽白蛋白納米制劑一直備受關注，被期待成為紫杉醇白蛋白制劑的下一個白蛋白納米制劑。然而，多西他賽利用紫杉醇白蛋白制劑相同或類似或改善的工藝來制備比較困難。這是由于多西他賽的結構特性和疏水性，導致其形成的白蛋白納米溶液的粒徑很大，穩定性差，更容易聚沉，尤其難以制備成高濃度的產品。
2、現有白蛋白納米的制備方法可以分為兩種，一是將疏水性通過有機溶劑溶解之后，然后制備成初乳，經高壓均質機等高剪切力的儀器剪切，形成白蛋白納米制劑，再通過旋轉蒸發或過濾的方式去除有機溶劑，最后得到白蛋白納米制劑；二是通過還原劑、加熱等方式破壞白蛋白的結構，然后和藥物溶液長時間混合攪拌，形成白蛋白納米制劑，在過濾和濃縮之后，得到最終的產品。目前這兩種方式也是制備多西他賽白蛋白的常用方法，其中第一種方法更常用，因為這個也是紫杉醇白蛋白納米制劑的原研方法。然而，利用這些方法制備的多西他賽白蛋白的體外穩定性差，容易聚沉。因此，研究者在原有方法的基礎上添加不同的輔料來穩定多西他賽白蛋白納米制劑。比如cn113577305a中公開通過
3、基于此，本專利技術設計了一種新型的可以輔助白蛋白乳化的疏水輔料，與容易導致溶血風險的離子型兩親性常見輔料不同，根據本專利技術的一種具體實施例，該輔料由fmoc-氨基酸作為頭部、脂肪酸鏈作為尾部構成，頭部的fmoc-氨基酸可以和疏水藥物很好的結合，尾部的脂肪酸鏈可以嵌合到白蛋白分子中，形成一個輔助橋梁的作用，從而有利于多西他賽等藥物制備成穩定的白蛋白納米制劑，達到改善制劑安全性和有效性的目的。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于針對現有技術的不足，提供一種助乳化的疏水輔料、其合成方法和應用，利用該助乳化的疏水輔料可以有效提高疏水藥物白蛋白納米制劑如多西他賽白蛋白納米制劑的穩定性，從而有助于實現相應高濃度產品的制備。
2、本專利技術所采用的技術方案如下：
3、一種助乳化的疏水輔料，由fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物和其上形成的脂肪酸鏈構成，作為助乳化的疏水輔料，其中fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物用于與疏水活性藥物結合，脂肪酸鏈用于嵌合到需助乳化的分子中。
4、所述助乳化的疏水輔料的結構通式為：
5、
6、其中，r1為氨基酸及其衍生物失去氨基上的氫及羧基上的羥基后形成的基團，通式為-nh-chr3-co-，r3表示可變基團(即用于表示不同氨基酸的側鏈基團)，所述氨基酸及其衍生物選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、蘇氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸、boc-纈氨酸、boc-天冬酰胺、boc-谷氨酰胺、boc-絲氨酸、boc-蘇氨酸、boc-精氨酸、boc-賴氨酸，優選為賴氨酸、boc-賴氨酸，最優選為boc-賴氨酸；其中，r2基團為-xhn-r4；其中x選自o或n，x＝o時n＝0，x＝n時，n＝1或0；r4選自c1-c24烷基、未取代的c2-c24烯基或未取代的c2-c24炔基，作為優選所述r4選自c6-c12烷基、未取代的c6-c12烯基或未取代的c6-c12炔基，作為更優選所述r4選自c6-c12烷基，最優選為c6烷基。
7、進一步的，上述疏水輔料的制備方法為：以fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物與含羥基或氨基的化合物為原料，在脫水劑和催化劑作用下，發生酯化或酰胺化反應，得到助乳化的疏水輔料；所述的含羥基或氨基的化合物為hm-x-r4；x選自o或n，x＝o時m＝1，x＝n時，m＝1或2，即為含羥基的化合物ho-r4，含氨基的化合物nh2-r4或含有仲氨-nh-的化合物(可表示為r5-nh-r6)，r4、r5及r6均選自c1-c24烷基、未取代的c2-c24烯基或未取代的c2-c24炔基，且r5與r6的碳原子數總和與r4相等，作為優選所述r4選自c6-c12烷基、未取代的c6-c12烯基或未取代的c6-c12炔基，作為更優選所述r4選自c6-c12烷基，最優選為c6烷基。
8、進一步的，所述脫水劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、n,n-二環己基碳二亞胺、n,n'-二異丙基碳二亞胺中的任意一種。
9、進一步的，所述催化劑為吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)、三乙胺或固化相dmap中的任意一種。
10、所述的助乳化的疏水輔料能夠作為輔料用于疏水藥物蛋白納米制劑的制備。
11、其中，所述疏水藥物為紫杉烷類藥物、大環內酯類藥物、喜樹堿類藥物、蒽環類藥物以及其他活性成分中的一種或多種，具體的：所述紫杉烷類藥物包括但不限于紫杉醇或多西他賽、卡巴他賽、多西他賽親脂衍生物；所述大環內酯類藥物包括但不限于雷帕霉素及其衍生物、埃博霉素b及其衍生物、坦螺旋霉素及其衍生物；所述喜樹堿類藥物包括但不限于10-羥基喜樹堿、sn38及其衍生物；所述蒽環類藥物包括但不限于阿柔比星、吡柔比星；所述其他活性成分包括但不限于秋水仙堿及其衍生物、硫代秋水仙堿二聚體、胺碘達隆、碘塞羅寧、環孢菌素、依西美坦、氟他胺、氟維司群、羅米地辛、司莫司汀、布洛芬。
12、所述蛋白選自白蛋白、轉鐵蛋白、胰島素、內皮抑素、血紅蛋白、肌紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纖維連接蛋白、纖層蛋白、膠原蛋白、明膠、人造肽、人造蛋白中的一種或多種組合。
13、本專利技術還提供一種疏水藥物白蛋白納米制劑的制備方法，包括如下：
14、1)取疏水藥物、助乳化的疏水輔料溶于有機溶劑；
15、2)加入至含人血清白蛋白的水溶液中，剪切成初乳；
16、3)初乳高壓均質成納米顆粒；
17、4)旋蒸去除有機溶劑，過濾得到無菌的疏水藥物白蛋白納米粒水溶液；
18、5)將納米粒水溶液冷凍干燥得到疏水藥物白蛋白納米凍干粉制劑；
19、其中，所述助乳化的疏水輔料為上述任一種助乳化的疏水輔料或為上述任一種方法制得的疏水輔料。
20、所述疏水藥物白蛋白納米制劑可以為凍干粉、注射液、噴霧劑、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種助乳化的疏水輔料，其特征在于，由Fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物和其上形成的脂肪酸鏈構成，作為助乳化的疏水輔料，其中Fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物部分用于與疏水活性藥物結合，脂肪酸鏈用于嵌合到需助乳化的分子中。
2.根據權利要求1所述的助乳化的疏水輔料，其特征在于，所述助乳化的疏水輔料的結構通式為：
3.權利要求1所述的助乳化的疏水輔料的合成方法，其特征在于，包括如下：以Fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物與含羥基或氨基的化合物為原料，在脫水劑和催化劑作用下，發生酯化或酰胺化反應，得到助乳化的疏水輔料；所述的含羥基或氨基的化合物為Hm-X-R4；X選自O或N，X＝O時m＝1，X＝N時，m＝1或2，R4選自C1-C24烷基、未取代的C2-C24烯基或未取代的C2-C24炔基，作為優選所述R4選自C6-C12烷基、未取代的C6-C12烯基或未取代的C6-C12炔基，作為更優選所述R4選自C6-C12烷基，最優選為C6烷基。
4.根據權利要求3所述的助乳化的疏水輔料的合成方法，其特征在于，所述脫水劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二
5.根據權利要求3所述的助乳化的疏水輔料的合成方法，其特征在于，所述催化劑為吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或固化相DMAP中的任意一種。
6.權利要求1或2所述的助乳化的疏水輔料或權利要求3-5任一項所述方法制得疏水輔料的應用，其特征在于，作為輔料用于疏水藥物蛋白納米制劑的制備。
7.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述疏水藥物為紫杉烷類藥物、大環內酯類藥物、喜樹堿類藥物、蒽環類藥物以及其他活性成分中的一種或多種，其中，所述紫杉烷類藥物包括但不限于紫杉醇或多西他賽、卡巴他賽、多西他賽親脂衍生物；所述大環內酯類藥物包括但不限于雷帕霉素及其衍生物、埃博霉素B及其衍生物、坦螺旋霉素及其衍生物；所述喜樹堿類藥物包括但不限于10-羥基喜樹堿、SN38及其衍生物；所述蒽環類藥物包括但不限于阿柔比星、吡柔比星；所述其他活性成分包括但不限于秋水仙堿及其衍生物、硫代秋水仙堿二聚體、胺碘達隆、碘塞羅寧、環孢菌素、依西美坦、氟他胺、氟維司群、羅米地辛、司莫司汀、布洛芬。
8.根據權利要求6所述的應用，其特征在于，所述蛋白選自白蛋白、轉鐵蛋白、胰島素、內皮抑素、血紅蛋白、肌紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纖維連接蛋白、纖層蛋白、膠原蛋白、明膠、人造肽、人造蛋白中的一種或多種組合。
9.一種疏水藥物白蛋白納米制劑的制備方法，其特征在于，包括如下：
10.一種疏水藥物白蛋白納米制劑，其特征在于，采用如權利要求9所述方法制得，為凍干粉、注射液、噴霧劑、或粉干劑。
...【技術特征摘要】
1.一種助乳化的疏水輔料，其特征在于，由fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物和其上形成的脂肪酸鏈構成，作為助乳化的疏水輔料，其中fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物部分用于與疏水活性藥物結合，脂肪酸鏈用于嵌合到需助乳化的分子中。
2.根據權利要求1所述的助乳化的疏水輔料，其特征在于，所述助乳化的疏水輔料的結構通式為：
3.權利要求1所述的助乳化的疏水輔料的合成方法，其特征在于，包括如下：以fmoc基團保護的氨基酸及其衍生物與含羥基或氨基的化合物為原料，在脫水劑和催化劑作用下，發生酯化或酰胺化反應，得到助乳化的疏水輔料；所述的含羥基或氨基的化合物為hm-x-r4；x選自o或n，x＝o時m＝1，x＝n時，m＝1或2，r4選自c1-c24烷基、未取代的c2-c24烯基或未取代的c2-c24炔基，作為優選所述r4選自c6-c12烷基、未取代的c6-c12烯基或未取代的c6-c12炔基，作為更優選所述r4選自c6-c12烷基，最優選為c6烷基。
4.根據權利要求3所述的助乳化的疏水輔料的合成方法，其特征在于，所述脫水劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺、n,n-二環己基碳二亞胺、n,n'-二異丙基碳二亞胺中的任意一種。
5.根據權利要求3所述的助乳化的疏水輔料的合成方法，其特征在于，所述催化劑為吡啶、4-二甲氨基吡啶(dmap)、三乙胺或固化相dma...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳曼，姚杰，
申請(專利權)人：浙江智達藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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