【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
技術(shù)介紹
1、1.1?cgas抑制劑
2、先天性免疫被認(rèn)為是防御宿主細(xì)胞抵抗入侵病原體并啟動適應(yīng)性免疫系統(tǒng)信號傳導(dǎo)的第一線細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。這些過程為通過保守病原體相關(guān)分子模式(pamp)經(jīng)由多種模式識別受體(prr)感知且隨后活化細(xì)胞因子及i型干擾素基因表現(xiàn)而觸發(fā)。主要抗原呈遞細(xì)胞(諸如單核球、巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞)產(chǎn)生i型干擾素，且對于引發(fā)適應(yīng)性t細(xì)胞及b細(xì)胞免疫系統(tǒng)反應(yīng)至關(guān)重要。主要prr在細(xì)胞表面、溶酶體膜內(nèi)部或其他細(xì)胞區(qū)室中檢測到異常，即定位錯誤、不成熟或未修飾的核酸(barbalat等人，annu.rev.immunol.29,185-214(2011))。
3、“環(huán)狀gmp-amp合酶(cyclic?gmp-amp?synthase)”(cgas，uniprotkb–q8n884))為異常雙鏈dna(dsdna)的主要傳感器，該異常雙鏈dna源自病原體或核或線粒體細(xì)胞dsdna的誤定位或誤處理(sun等人，science?339,786-791(2013)；wu等人，science?339,826-830(2013)；ablasser等人，nature?498,380-384(2013))。dsdna與cgas的結(jié)合活化gtp及atp的反應(yīng)，以形成環(huán)狀二核苷酸gmp-amp(稱為cgamp)。cgamp然后到達(dá)并活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜錨定的銜接蛋白”干擾素基因的刺激物”(stimulator?of?interferon?genes，sting)。活化的sting招募并活化tank結(jié)合激酶1(tank-bi
4、cga在dsdna感測中的關(guān)鍵作用已在不同病原菌(hansen等人，emboj.33,1654(2014))、病毒(ma等人，pnas112,e4306(2015))及反轉(zhuǎn)錄病毒(gao等人，science?341,903-906(2013))中得到確立。另外，cgas在各種其他生物過程(例如細(xì)胞衰老(yang等人，pnas114,e4612(2017)，glück等人，nat.cell?biol.19,1061-1070(2017)))及潛在癌細(xì)胞監(jiān)測中破裂的微核的識別(mackenzie等人，nature?548,461-465(2017)；harding等人，nature?548,466-470(2017))中為必需的。
5、盡管cgas路徑對于宿主防御抵抗入侵病原體為重要的，但細(xì)胞應(yīng)激及遺傳因素還可例如通過核泄漏或線粒體泄漏導(dǎo)致產(chǎn)生異常細(xì)胞dsdna效應(yīng)，且藉此觸發(fā)自體炎癥反應(yīng)。艾卡迪-古鐵雷斯綜合征(aicardi-goutieres?syndrome)(ags；crow等人，nat.genet.38,917-920(2006))(一種狼瘡樣嚴(yán)重自體炎癥免疫介導(dǎo)的病癥)為由trex1(一種負(fù)責(zé)降解胞質(zhì)液中的異常dna的主要dna外切核酸酶)的功能喪失型突變引起。trex1缺陷小鼠中敲除cgas可預(yù)防其他致死性自體免疫反應(yīng)，此支持cgas作為干擾素病的驅(qū)動因子(gray等人，j.immunol.195,1939-1943(2015)；gao等人，pnas112,e5699-e5705(2015))。同樣，由dnase2(一種負(fù)責(zé)在胞吞作用期間降解溶酶體中的過量dna的內(nèi)核酸酶)缺陷引起的胚胎致死性通過cgas(gao等人,pnas112,e5699-e5705(2015))或sting(ahn等人，pnas109,19386-19391(2012))的額外敲除而被完全挽救。這些觀察結(jié)果支持cgas作為藥物靶，且抑制cgas可為預(yù)防自體炎癥及治療諸如涉及抗dsdna抗體的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)等疾病提供治療策略(pisetsky等人，nat.rev.rheumatol.12,102-110(2016))。
6、1.2現(xiàn)有技術(shù)
7、由于觀察到抑制cgas-路徑可為預(yù)防自體炎癥及治療例如自體免疫疾病提供治療策略，故已進(jìn)行許多開發(fā)cgas抑制劑的努力。
8、例如，在wo?2019/241787中，4-氨基-6-(苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-甲酸甲酯(例如cu-32及cu-76)已公開為cgas-抑制劑，其”活體外hcgas?ic50-值”略低于1μm(ic50(cu-32)＝0.66μm且ic50(cu-76)＝0.27μm)。
9、在hall等人，plos?one?12(9)；e0184843(2017)中，化合物pf-06928215已公開作為cgas抑制劑，如通過熒光偏振分析所量測，其”活體外hcgas?ic50-值”為0.049μm。然而，化合物pf-06928215作為cgas抑制劑未顯示可接受的細(xì)胞活性。
10、在wo?2020/142729中，(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸衍生物已公開作為用于自體免疫病癥(例如艾卡迪-古鐵雷斯綜合征(ags)、紅斑狼瘡、硬皮癥、炎癥性腸病及非酒精性脂肪性肝炎(nash))的療法的cgas抑制劑。然而，本專利技術(shù)的化合物與wo2020/142729的(苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸衍生物的不同之處在于其在吡咯烷環(huán)的4-位的完全不同的取代模式。
11、最近提供的cgas抑制劑(例如wo?2020/142729中的那些)通常顯示不足細(xì)胞cgas抑制功效(在細(xì)胞分析中量測的關(guān)于cgas/sting路徑的抑制的ic50值通常大于1μm，通常大于5μm)。然而，至關(guān)重要的是提供治療性cgas抑制劑，其不僅顯示令人滿意的生物化學(xué)(活體外)抑制功效(“hcgas?ic50”)，且亦顯示令人滿意的細(xì)胞抑制功效(例如，通過在病毒刺激的thp-1細(xì)胞中顯示ifn誘導(dǎo)的抑制(thp1(vir)ic50))，以確保該化合物能夠在患者中顯示治療效應(yīng)?？深A(yù)測成功開發(fā)cgas抑制劑作為治療劑的其他重要性質(zhì)為在人類全血中滿足cgas選擇性(相對于脫靶活性)及可接受的抑制功效。
12、令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(i)及式(i’)的化合物同時顯示以下三種性質(zhì)：
13、·令人滿意的”關(guān)于cgas抑制的生物化學(xué)(活體外)ic50值”(hcgas?ic50≤100nm、較優(yōu)選≤50nm、具體而言≤10nm)，
14、·“病毒刺激的thp-1細(xì)胞中令人滿意的ifn誘導(dǎo)的抑制”(thp1?ic50(vir)≤1μm、較優(yōu)選≤500nm、更優(yōu)選≤100nm、具體而言≤50nm)
15、及
16、·令人滿意的對cgas抑制的選擇性
17、(thp1?ic50(cgamp)/thp1?ic50(vir)的比率≥10、更優(yōu)選≥50、更優(yōu)選≥500、具體而言≥1000)。
18、另外，式(i)及式(i’)的化合物在本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點】
1.一種式(I)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)或式(I’)化合物，其選自：
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(I)
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)
12.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
14.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
15.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
16.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
17.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
18.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
19.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
20.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
21.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(I)或式(I’)化合物，其為以下化合物：
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種式(i)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)或式(i’)化合物，其選自：
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式(i)
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(i’)化合物，其為以下化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的式(i)或式(...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：A·C·海曼，C·格納姆，C·戈德布特，P·格羅斯，S·R·漢德舒，C·霍恩科，J·克萊，C·A·庫特魯夫，D·賴納特，R·施圖貝爾，M·A·格倫德爾，T·泰斯，
申請(專利權(quán))人：勃林格殷格翰國際有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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