【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及藥物制備，具體公開了一種利奈唑胺氯化鈉注射液及其制備方法。
技術介紹
1、利奈唑胺(linezolid)是一種人工合成的新型噁唑烷酮類抗生素，屬于細菌蛋白質合成抑制劑，可用于治療由需氧的革蘭氏陽性菌引起的感染，包括由mrsa引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(hap)、社區獲得性肺炎(cap)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(ssti)以及耐萬古霉素腸球菌(vre)感染。
2、目前，利奈唑胺的給藥方式主要有口服和注射兩種。利奈唑胺注射液為無色至淡褐色的澄清液體，由于利奈唑胺的化學穩定性較差，對光、酸、堿和熱等條件敏感，若保存不當極易造成注射液中雜質含量偏高，導致制劑藥液顏色加深變為紅棕色。利奈唑胺注射液質量控制中主要涉及的雜質有n-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]胺基]-2-(r)-羥基丙基]乙酰胺(雜質a)和n-[3-氨基-2(s)-羥基丙基]-n-[[3-氟-4-(4-嗎啉基)]苯基]乙酰胺(雜質b)等。除此之外，利奈唑胺注射液中還含有(s)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(雜質c)，化學結構式如下：
3、
4、由于雜質的產生與注射液的制備過程密切相關，有報道稱，可在對利奈唑胺注射液進行吸附時增加活性炭的使用量以增加對雜質的吸附。但若要控制總雜質（包括雜質a、雜質b和雜質c）的含量低于2.5%，且雜質c含量低于0.2%的情況，必須使用大量的活性炭，而該活性炭用量容易造成利奈唑胺的大量損失；也有在注射液中加入金屬離子絡合劑或以磷酸氫二鈉-檸檬酸、
5、基于此，研發一種穩定性高的利奈唑胺氯化鈉注射液對于利奈唑胺制劑的研究具有重大實用意義。
技術實現思路
1、針對現有技術中由于利奈唑胺氯化鈉注射液化學穩定性較差，存儲過程中容易造成雜質含量偏高的問題，本專利技術提供了一種利奈唑胺氯化鈉注射液及其制備方法。本專利技術采用氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸的混合物為穩定劑，并通過調整主藥利奈唑胺與其他輔料的加入及混合順序，有效降低注射液的配制過程利奈唑胺降解雜質c的產生，使得注射液中總雜質含量低于2.5%，且雜質c含量低于0.2%，顯著提高了制備過程中主藥利奈唑胺的穩定性，從而有效改善了利奈唑胺氯化鈉注射液的化學穩定性。
2、為達到上述專利技術目的，本專利技術提供了如下的技術方案：
3、本專利技術第一方面提供了一種利奈唑胺氯化鈉注射液，每100ml利奈唑胺氯化鈉注射液中包含如下原料：利奈唑胺0.190g-0.220g，氯化鈉0.885g-0.915g，無水枸櫞酸0.190g-0.195g，氫氧化鈉0.075g-0.077g，穩定劑0.002g-0.005g和余量的注射用水；
4、其中，所述穩定劑為氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸的混合物。
5、利奈唑胺的穩定性較差，在較高溫度或光照的條件下，容易與注射液中游離的游離基團反應引發其自身降解，使主藥含量下降，雜質含量升高，導致注射液失效。而本專利技術以氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸的混合物為穩定劑，其中，抗壞血酸棕櫚酯具有抗氧化性，通過與游離基結合可以防止利奈唑胺分解反應的進行，維持利奈唑胺的結構，保證注射液的化學穩定性。而氨基酸的加入不僅能進一步增強抗壞血酸棕櫚酯的效能，達到抑制利奈唑胺分解的目的，還可以維持液體酸堿平衡，保證利奈唑胺在此環境下不會發生分解。甘草酸可以一部分作用于藥物分子表面，一部分分散于注射用水中形成網狀結構，將藥物分子捕獲，防止藥物分子發生分解，提高藥物利用度的同時還可以避免其發生團聚，影響注射液的效用。通過氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸三種組分的協同作用，結合其他原料組分，本專利技術可以獲得一種長效穩定的利奈唑胺氯化鈉注射液，為利奈唑胺制劑的研發提供新的思路。
6、優選的，所述氨基酸為組氨酸、賴氨酸或精氨酸中的任意一種。
7、優選的，氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸的質量比為1:0.9:0.1-1:1.2:0.1。
8、本專利技術第二方面提供了一種所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，包括如下步驟：
9、步驟一、按照設計配比，將氨基酸和抗壞血酸棕櫚酯溶解于第一部分注射用水中，加熱至30℃-40℃，保溫，再加入甘草酸，混合均勻，得穩定劑溶液；
10、步驟二、將第二部分注射用水加熱至60℃-70℃，加入處方量的無水枸櫞酸和氫氧化鈉，溶解，過濾，得緩沖液；
11、步驟三、將處方量的利奈唑胺溶解于所述緩沖液中，加入所述穩定劑溶液、氯化鈉和剩余的注射用水，調節ph值為4.8-5.1，過濾，灌裝，滅菌，得利奈唑胺氯化鈉注射液。
12、本專利技術將氯化鈉、無水枸櫞酸和氫氧化鈉加入到溫熱的注射用水中，并通過過濾的方式除去輔料帶來的雜質，然后再加入穩定劑溶液和利奈唑胺。這一加料順序不僅能夠有效避免各輔料一起或依次加入時，輔料溶解緩慢且可能帶有雜質的問題，保證利奈唑胺注射液中的純度。還避免了含利奈唑胺的體系不穩定及各組分之間相互影響，導致利奈唑胺降解雜質增多的問題的出現。
13、更重要的是，本專利技術提高注射用水的溫度至60℃-70℃也對控制雜質含量存在一定影響。本專利技術推測是在此溫度下，不僅可以快速溶解各輔料組分，還可以使枸櫞酸和其與氫氧化鈉反應生成的枸櫞酸鈉發揮其緩沖能力，有利于注射液的整體ph穩定。同時，利奈唑胺在緩沖液中能夠維持穩定，不會發生分解，有效降低了分解產生的雜質含量。
14、優選的，步驟一中，所述第一部分注射用水占注射用水體積的10%-15%。
15、優選的，步驟一中，所述保溫的時間為30min-50min。
16、優選的，步驟二中，所述第二部分注射用水占注射用水體積的50%-70%。
17、優選的，步驟二中，所述過濾采用孔徑為100nm-300nm的半透膜進行過濾。
18、優選的，步驟三中，所述過濾采用二級過濾的方式；其中，第一級過濾的孔徑為0.4μm-0.5μm；第二級過濾的孔徑為0.2μm-0.25μm。
19、進一步優選的，步驟三中，所述第一級過濾的濾芯和第二級過濾的濾芯均為聚醚砜。
20、本專利技術通過采用特定孔徑、特定濾芯的二級過濾，采用較大孔徑的聚醚砜進行初步過濾，除去注射液中的雜質，再采用孔徑較小的聚醚砜對注射液進行終端過濾，除去注射液中的熱源和內毒素除菌，結合特定的主藥利奈唑胺與其他輔料的加入及混合順序，可進一步降低制備過程中利奈唑胺降解雜質c的產生，并提高除菌的效率。
21、優選的，步驟四中，所述滅菌的溫度為118℃-122℃，滅菌的時間為10min-15min。
22、綜上所述，本專利技術提供了一種利奈唑胺氯化鈉注射液，以氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸的混合物為穩定本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種利奈唑胺氯化鈉注射液，其特征在于：每100mL利奈唑胺氯化鈉注射液中包含如下原料：利奈唑胺0.190g-0.220g，氯化鈉0.885g-0.915g，無水枸櫞酸0.190g-0.195g，氫氧化鈉0.075g-0.077g和穩定劑0.002g-0.005g；
2.如權利要求1所述的利奈唑胺氯化鈉注射液，其特征在于：所述氨基酸為組氨酸、賴氨酸或精氨酸中的任意一種。
3.如權利要求1或2所述的利奈唑胺氯化鈉注射液，其特征在于：氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸的質量比為1:0.9:0.1-1:1.2:0.1。
4.一種如權利要求1-3任一項所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
5.如權利要求4所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于：步驟一中，所述第一部分注射用水占注射用水總體積的10%-15%；和/或
6.如權利要求4所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于：步驟二中，所述第二部分注射用水占注射用水總體積的50%-70%；和/或
7.如權利要求4所述的利奈唑胺氯
8.如權利要求7所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于：步驟三中，所述第一級過濾的濾芯和第二級過濾的濾芯均為聚醚砜。
9.如權利要求4所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于：步驟三中，所述滅菌的溫度為118℃-122℃，滅菌的時間為8min-12min。
...【技術特征摘要】
1.一種利奈唑胺氯化鈉注射液，其特征在于：每100ml利奈唑胺氯化鈉注射液中包含如下原料：利奈唑胺0.190g-0.220g，氯化鈉0.885g-0.915g，無水枸櫞酸0.190g-0.195g，氫氧化鈉0.075g-0.077g和穩定劑0.002g-0.005g；
2.如權利要求1所述的利奈唑胺氯化鈉注射液，其特征在于：所述氨基酸為組氨酸、賴氨酸或精氨酸中的任意一種。
3.如權利要求1或2所述的利奈唑胺氯化鈉注射液，其特征在于：氨基酸、抗壞血酸棕櫚酯和甘草酸的質量比為1:0.9:0.1-1:1.2:0.1。
4.一種如權利要求1-3任一項所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：
5.如權利要求4所述的利奈唑胺氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于：步...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張熙東，魏文亮，卞盼盼，張志輝，張旭，
申請(專利權)人：石家莊四藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
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