【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物化學，具體涉及一種去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法。
技術介紹
1、膽汁酸是動物膽汁中最豐富占比最大的成分，占動物膽汁總量的50％以上。人們對膽汁酸和膽汁酸化學的研究已經延續了大半個世紀。膽汁酸是一類復雜的有機化合物，以環戊烷并多氫菲為基本母核，具有剛性類固醇核和脂肪族側鏈，在稠合環的10，13位鏈接著脂肪族角甲基結構，其中3，6，7，12為均可被活潑的含氧官能團取代。而根據官能團的取代數量和位置差異，將膽汁酸分為不同級別的膽汁酸。
2、按結構來看，膽汁酸可分為游離膽汁酸和結合型膽汁酸。其中膽酸、鵝去氧膽酸、去氧膽酸稱為游離膽汁酸。游離膽汁酸分別與甘氨酸或者牛磺酸結合的產物，如甘氨膽酸、?；蛆Z去氧膽酸等，叫做結合型膽汁酸。而且游離型和結合型的膽汁酸主要以穩定的成鹽的形式存在，故又可以稱之為膽汁酸鹽。結合型膽汁酸易溶干水，在水溶液中的ph值低，這使得膽汁酸鹽以更穩定的形式存在，在酸性條件下或在金屬離子存在的情況下不太容易解離析出固體。
3、從來源上看，膽汁酸可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸，三級膽汁酸，初級膽汁酸在肝臟內由膽固醇生成，以膽酸，鵝去氧膽酸為代表。初級膽汁酸進入腸道后，在腸道菌群的作用下發生脫氧反應生成次級膽汁酸，以去氧膽酸和酮基石膽酸為主。次級膽汁酸在人體參與體內循環重新利用后在腸道進行代謝后的最終產物稱為三級膽汁酸，包含熊去氧膽酸和磺基石膽酸。
4、去氧膽酸(deoxycholic?acid，簡稱dca)也稱作脫氧膽酸鹽、膽烷酸，其化學名為3α，12α-
5、
6、去氧膽酸是一種可注射的細胞溶解藥物，其注入身體組織時可破壞細胞膜，導致細胞溶解，由凱瑟拉生物制藥公司最先研發，于2015年4月29日由美國fda批準上市，商品名belkyra，成為首個獲得fda批準用于治療下巴脂肪堆積的溶脂針，可用于改善成人頜下相關脂肪的中至重度輪廓突出或面部過度豐滿，但目前尚不建議用于除下頜脂肪細胞以外的其他任何部位。
7、目前去氧膽酸合成主要有兩種策略:
8、1、以膽酸為起始原料半合成的策略，膽酸經過沙瑞特氧化，選擇性氧化7位羥基為羰基，再通過黃鳴龍還原反應脫除17位的取代基，得到目標產物去氧膽酸。此合成方法反應步驟少，工藝路線簡單。
9、但此合成方法明顯存在以下問題：首先目前商品化的膽酸為動物肝中提取所得，雖然成本較低，但存在可能含有動物源病毒或其他有害因子，以及可能導致過敏等高安全隱患；其次該合成方法在合成過程中氧化反應的選擇性較差，需要通過柱色譜提純中間體，而且所使用的黃鳴龍還原法反應溫度高，同時會迅速放出氣體，不利于工業化安全生產。
10、2、以植物提取甾醇經發酵等操作所得產物，如9-羥基雄烯二酮、可的松或氫化可的松等，為起始原料，通過半合成的策略制備去氧膽酸。此方法從根本上解決了合成原料以及去氧膽酸原料藥的生物安全性問題。
11、目前，以氫化可的松為起始原料合成去氧膽酸的合成路線需要經過17步反應，以總收率4.7％合成了去氧膽酸，與以9-羥基雄烯二酮為起始原料合成去氧膽酸的合成路線相比較，合成步數較長，需要經過多步氫化、氧化、還原反應，且其中一步還原反應需要控制低溫-78℃，在工業化生產中很難操作，合成所需要的成本較高。而9-羥基雄烯二酮是已實現大規模商品化生產的化工原料，在多個領域有廣泛用途，生產廠家貨源穩定。所以目前大部分去氧膽酸合成路線都是以9-羥基雄烯二酮為起始原料。
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13、凱瑟拉生物制藥公司在wo?2008157635中報道了以9-羥基雄烯二酮為起始原料合成去氧膽酸的方法：
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15、南京諾瑞特醫藥有限公司在cn106146593a中報道了新的去氧膽酸合成方法，經12步反應，以總收率22％合成了去氧膽酸。該方法在wo?2008157635的基礎上做出如下改進：(1)將17位羰基進行縮酮保護，在3位手性羥基的構建時，避免了17位羰基被還原為羥基的競爭反應，同時也避免了低溫反應；(2)將5位的不對稱加氫調整為將17位羰基縮酮保護后進行，避免了17位羰基加氫的副產物生成。
16、
17、但以上兩種以9-羥基雄烯二酮為起始原料合成去氧膽酸的方法都不可避免的具有路線長，收率低，生產周期長，操作繁瑣的缺點。尤其是12位的羰基共軛雙鍵進行還原時，都不可避免地用到極易著火的干鈀碳，反應推進慢，還有大量的羰基過度還原的副產物，需要進行氧化。在實驗中需要氫化、氧化反應反復5-7次，并且產物的純度較低，收率不高。在生產中，只此一步反應就要消耗大量的干鈀碳催化劑，操作繁瑣，危險系數高，生產周期也數倍于同類型反應，極大地推高了生產成本。
18、因此，有必要針對去氧膽酸的合成開發一種路線短、收率高、操作簡便，易于工業化生產的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法。
技術實現思路
1、鑒于現有技術中去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽制備方法存在路線長，收率低，生產周期長，操作繁瑣，不利于工業化生產的問題，本專利技術在此提出一種去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，該方法較目前報道路線減少了3-6步反應，并且對于關鍵氫化步驟反應速度快，副產物少，收率高，且反應操作簡單，易于工業化生產。
2、為實現上述目的，本專利技術采取的技術方案是：
3、一種去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，包括以下步驟：
4、s1.將9-羥基雄烯二酮經氫化反應，生成化合物1，具體反應式如下所示：
5、
6、s2.化合物1經過wittig反應生成中間體化合物2，具體反應式如下所示：
7、
8、s3.在路易斯酸的存在下，化合物2與丙烯酸甲酯反應，然后在鹽酸存在下水解生成化合物3，具體反應式如下所示：
9、
10、s4.化合物3消除羥基生成化合物4，具體反應式如下所示：
11、
12、s5.化合物4加氫還原生成化合物5，具體反應式如下所示：
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14、s6.化合物5與三氧化鉻反應生成化合物6，具體反應式如下所示：
15、
16、s7.化合物6加氫還原生成化合物7，具體反應式如下所示：
17、
18、s8.化合物7手性還原生成化合物8，具體反應式如下所示：
19、
20、s9.化合物8水解生成去氧膽酸，具體反應式如下所示：
21、
22、進一步的，s1所述氫化反應在催化劑存在的條件下進行，所述催化劑為pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的一種或多種；s1所述氫化反應反應壓力為1.0～1.5mpa。
23、更進一步的，s1所述催化劑為pd/c；所述反應壓力為1.0～1.2mpa。
24、進一步的，s3本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S1所述氫化反應在催化劑存在的條件下進行，所述催化劑為Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2/C中的一種或多種；S1所述氫化反應反應壓力為1.0～1.5MPa。
3.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S3所述路易斯酸為AlCl3、EtAlCl2、TiCl4中的一種或多種；S3所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的一種或多種。
4.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S4所述消除羥基所用的消除試劑為濃硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸酐、TiCl4、醋酸酐中的一種或多種；S4所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的一種或多種。
5.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S5所述加氫還原在催化劑存在
6.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S6所述反應在溶劑中進行，所述溶劑為醋酸、NMP、二氧六環、四氫呋喃中的一種或多種。
7.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S7所述加氫還原在催化劑存在的條件下進行，所述催化劑為Pd/C、Pd/C(干)、Pd(OH)2/C、PtO2/C、雷尼鎳中的一種或多種；S7所述加氫還原反應壓力為1.5～3.0MPa；所述反應溫度為20～80℃。
8.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S8所述手性還原所用的手性還原劑為LiAl(Ot-Bu)3H、三乙酰氧基硼氫化鈉、二異松蒎基氯硼烷中的一種或多種；所述反應溫度為-20～30℃。
9.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：S9所述反應在堿和有機試劑的條件下進行，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種或多種；所述有機試劑為二氧六環、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或多種。
10.一種去氧膽酸中間體，其特征在于，具有如化合物1-8任一項所示的結構，通過權利要求1-9任一項所述的制備方法制備得到。
...【技術特征摘要】
1.一種去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：s1所述氫化反應在催化劑存在的條件下進行，所述催化劑為pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的一種或多種；s1所述氫化反應反應壓力為1.0～1.5mpa。
3.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：s3所述路易斯酸為alcl3、etalcl2、ticl4中的一種或多種；s3所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的一種或多種。
4.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：s4所述消除羥基所用的消除試劑為濃硫酸、濃鹽酸、三氟乙酸酐、ticl4、醋酸酐中的一種或多種；s4所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的一種或多種。
5.一種如權利要求1所述的去氧膽酸中間體和去氧膽酸或其相關鹽的制備方法，其特征在于：s5所述加氫還原在催化劑存在的條件下進行，所述催化劑為pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的一種或多種；s5所述加氫還原反應壓力為0.2～0.4mpa；s5所述反應在有機溶劑中進行，所述有機溶劑...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王師亮，王江田，張彥軍，侯雨昕，李遠哲，李恒濤，
申請(專利權)人：海雅美生物技術珠海有限公司，
類型：發明
國別省市：
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